Тайны вирусов

...тысячи лет идет эта тихая невидимая война человека и вирусов...

  • Увеличить размер шрифта
  • Размер шрифта по умолчанию
  • Уменьшить размер шрифта

КАК ПРЕОДОЛЕТЬ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ

Обсуждая вопрос о трансплантации ночек, мы говорили, что одним из основных методов преодоления иммунологического барьера при пересадках является применение химических иммунодепрессоров. Однако все эти вещества - а их нередко приходится вводить в очень больших дозах в течение нескольких месяцев - небезобидны: они резко подавляют функцию иммунной системы и снижают сопротивляемость организма по отношению к различным инфекционным агентам.

Конечно, взять барьер несовместимости было бы лучше всего, создав специфическую ареактивность в отношении только трансплантационных антигенов донора и сохранив нормальную реактивность на все другие антигены. Однако в повседневную клиническую практику этот метод еще не вошел.

Побочные эффекты при иммунодепрессивной терапии связаны не только с неспецифическим повреждением иммунной системы, но и подавлением функций всех других быстроделящихся тканей. Поэтому возникает вопрос: нельзя ли найти такой способ подавления иммунологической реактивности, при котором повреждались бы лимфоидные клетки, но не страдали бы другие клеточные элементы?

Разработано несколько методов. Один из них состоит в том, что перед трансплантацией производится дренаж грудного лимфатического протока - основного коллектора лимфоцитов.

Однако большее распространение в клинике получили различные антилимфоцитарные препараты, прежде всего - антилимфоцитарная сыворотка (АЛС) и полученный из нее антилимфоцитарный глобулин (АЛГ). Исследования, проведенные в нескольких лабораториях на животных, подтвердили высокую их эффективность: вещества эти продлевали выживаемость не только аллогенных, но и ксеногенных трансплантатов. В дальнейшем стали получать человеческие АЛС и АЛГ, иммунизируя лошадей лимфоидными клетками людей (лимфоцитами крови, селезенки, грудного протока).

Однако дозировать АЛС и АЛГ оказалось трудно; к тому же они обладали побочным действием. Особенно часто появлялись осложнения в результате развития повышенной чувствительности к лошадиному белку (больным вводили лошадиную сыворотку).

Таковы основные методы преодоления иммунологического барьера при пересадках.

Однако были испробованы и другие способы. И среди них - ослабление антигенных свойств органов и тканей перед пересадкой.

Одна из попыток подобного рода окончилась одним из самых крупных научных скандалов XX века, который был связан с работами руководителя клиники кожных болезней Стэнфордского университета Вильяма Саммерлина.

В 1970 году Саммерлин сообщил, что ему удалось благодаря культивированию в особом растворе гак изменить свойства лоскута кожи, что он стойко приживал у аллогеиного реципиента. В 1972 году он стал работать в мемориальном раковом центре в Слоун-Кеттеринге возле Нью-Йорка. Между тем попытки других ученых, в том числе и Медавара, подтвердить сенсационные результаты Саммерлина не увенчались успехом. Но у него самого опыты продолжали давать блестящие последствия: кожа черных мышей стойко приживала у белых мышей-реципиентов.

Разгадка пришла совершенно неожиданно: служитель вивария вдруг обнаружил, что Саммерлин красит черным фломастером шерсть белых мышей...

Трудно понять, как дошел Саммерлин до такого жульничества. Не исключено, что в первых опытах у него случайно получились положительные результаты - скорее всего, вследствие технической ошибки. Но он уже поспешил оповестить о сенсационном открытии весь мир... Карьеристские соображения, отсутствие этических норм взяли верх... Между тем жульничество в научной работе не только аморально, но и бессмысленно: проверочные работы раньше или позже обнаружат подлог.

Гипотеза Саммерлина была так основательно скомпрометирована, что к ней долго не возвращались. Однако в дальнейшем исследования были продолжены. Так, предварительное культивирование в пробирке клеток мышиной щитовидной железы способствовало увеличению их выживаемости в организме реципиентов. По данным на 1981 год, 8 из 38 трансплантатов тимуса, подвергшихся предварительному культивированию, продолжали функционировать у реципиентов в течение 4 лет. В опытах на крысах подобное воздействие на ткань поджелудочной железы также увеличивало ее выживаемость у реципиентов. Есть данные, что выращивание в определенных условиях в пробирке способствует также более медленному отторжению аллотрансплантатов почки.

В настоящее время наиболее перспективным методом преодоления тканевой несовместимости является подбор адекватного донора. Разработано несколько методов. Один из них - определение тканевой совместимости по лейкоцитарным антигенам.

Сильные трансплантационные антигены у людей выявляются лучше всего в лейкоцитах. Они контролируются главным комплексом генов тканевой совместимости - HLA-комплексом (Human Leucocyte artigens). Он включает пять локусов, или групп генов: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-Д и HLA-ДR, которые контролируют биосинтез 93 антигенов тканевой совместимости. Антигены НLА-ДR-локуса выявляются при помощи реакций в смешанных культурах лимфоцитов донора и реципиента, тогда как остальные определяются при помощи соответствующих иммунных сывороток.

Гены, контролирующие антигены тканевой совместимости, находятся в том же участке хромосомы, что и гены, определяющие силу иммунного ответа. Можно предположить существование тесной взаимосвязи между этими антигенами и способностью организма к иммунному ответу, причем проявляется она наиболее отчетливо в особенностях реакции Т-лимфоцитов: во-первых, они обучаются распознавать собственные антигены тканевой совместимости в процессе своего созревания в тимусе; во-вторых - узнают любые чужеродные вещества только в связи со "своими" антигенами главного комплекса тканевой совместимости.

В иммунологических лабораториях имеется набор сывороток, каждая из которых способна реагировать с тем или иным трансплантационным антигеном. В клетках одних людей содержатся одни из этих веществ, в клетках других - другие. Чем меньше таких различий между тканями реципиента и донора, тем выше возможность стойкого приживления трансплантата.

В 1969 году в Москве гостил иммунолог группы К. Барнарда Мартин Бота. В интервью корреспонденту "Литературной газеты" он сказал: "...мы рассмотрели опыт ста пятидесяти пересадок сердца, произведенных к тому времени во всем мире, и пришли к выводу, что ткани реципиента и донора не должны быть несовместимы более чем по двум-трем группам антигенов. Если несовместимость больше, я лично не хотел бы участвовать в операции. Думаю, что и Барнард согласен со мною".

Трансплантационные антигены содержатся только в ядерных клетках, в частности в лейкоцитах. А, скажем, в красных кровяных шариках, которые не имеют ядра, их нет. Поэтому совместимость по антигенам групп крови вовсе не означает совместимости по трансплантационным антигенам. Однако желательно, чтобы у донора и реципиента была одна и та же группа крови.

Второй метод установления пригодных доноров - смешивание культур лимфоцитов. Оказывалось, что при культивировании смеси лимфоцитов, взятых от двух индивидуумов, не являющихся идентичными близнецами, клетки увеличиваются в размерах и подвергаются интенсивному делению. Чем больше несовместимы друг с другом донор и реципиент, тем выраженнее изменения. Поэтому наилучшим донором будет тот, при добавлении лимфоцитов которого регистрируется наименьшее количество делящихся клеток. Естественно, такой тест пригоден, когда есть несколько кандидатур.

Когда же речь идет об отборе лиц для пересадки почек, то сейчас не донора подбирают к реципиенту, а, наоборот - реципиента к донору. В настоящее время созданы международные центры, в электронной памяти которых записана антигенная азбука всех больных, которым требуется эта операция. И практически удается подобрать совместимого реципиента для любого донора.

Скажем, в автомобильной катастрофе погиб А. У него определяют антигенные паспортные данные, после чего немедленно осведомляются у ЭВМ, какой больной и в каком городе наиболее совместим по своей антигенной мозаике с антигенами донора. Об этом сообщают по телефону в больницу, и там начинают готовить больного к операции. У погибшего же удаляют почку, консервируют ее в специальном растворе и направляют самолетом в нужное место. Такие центры существуют в социалистических странах ("Интертрансплант"), а также в Западной Европе ("Евротрансплант").

К 1978 году было произведено около 15000 пересадок почек, к 1982 году - около 40000. В СССР первая такая операция была произведена в клинике академика Б. В. Петровского в 1965 году, а в 1982 году у нас имелось уже 18 центров по пересадке этого органа. Продолжительность выживания аллотрансплантатов почек неуклонно увеличивается: в 1982 году они функционировали не менее двух лет у 50% реципиентов.

Впечатляющие успехи получены в области пересадок печени. Впервые такую трансплантацию произвели в 1963 году, а уже в 1970 году ее осуществили 100 больным; с 1966 по 1979 год было сделано 170 таких операций, причем 56 реципиентов жили более года, 20 - более 5 лет. С 1980 года начали применять препарат циклоспорин, и это почти вдвое увеличило продолжительность жизни больных. С 1980 по 1982 год произведено 40 пересадок печени. Наибольшая продолжительность жизни реципиентов составляла 12,5 года.

Сложнее обстоит дело с поджелудочной железой. С 1966 по 1982 год во всем мире ее пересадили 223 больным, и только у 20 трансплантаты функционировали более года. Наиболее перспективной оказалась пересадка не самой железы, а ее бета-клеток, вырабатывающих инсулин: после предварительного культивирования вне организма они способны длительно выживать в теле аллогенного реципиента. В московском НИИ трансплантации органов и тканей В. Н. Блюмкин получил чистые культуры бета-клеток из плода чело века. В этом же институте член-корреспондент АМН СССР В. И. Шумаков произвел 30 пересадок этих клеток людям, больным диабетом, не применяя иммунодепрессоры, причем у части из них лечебный эффект регистрировался до трех лет. Об этих исследованиях было доложено на Всесоюзной конференции по трансплантации органов и тканей, проходившей в Тбилиси осенью 1982 года.

Значительно большие успехи получены при пересадках других эндокринных органов. Так, в московской клинике, руководимой профессором И. Д. Кирпатовским, к 1982 году было произведено 134 пересадки яичка, и у 33 реципиентов отмечалась стойкая нормализация половой функции.

Каковы же перспективы пересадок органов и тканей в будущем?

В 1969 году в Англии был опубликован доклад под названием "Медицина в 1990-е годы", где предсказывалось, что уже в 1975 году будут предприняты первые попытки добиться толерантности у детей с врожденными пороками сердца по отношению к тканям животных; предполагалось, что с этой целью ребенку еще до рождения станут вводить клетки от определенного животного, а уж затем пересадят сердце от этого животного.

Прогноз оказался слишком оптимистичным. Мы с вами, читатель, живем в 80-е годы, но ничего подобного пока не удалось достигнуть.

Вряд ли есть смысл гадать, к какому году полностью преодолеют барьер несовместимости. Одно несомненно: это произойдет! И маловероятно, что на основе уже имеющихся данных: потребуются, очевидно, новые открытия, новые теоретические подходы к этой проблеме. Но предугадать их мы пока не можем.

По-видимому, одним из основных методов, которые будут способствовать преодолению барьера несовместимости, явится разработка более совершенных и безвредных способов воспроизведения иммунологической толерантности у взрослых организмов. Возможно, что прогресс в этой области будет связан с применением антиидиотипических сывороток.

Не исключено, что пути к желаемому легче будет нащупать, если удастся выяснить механизм некоторых, до сих пор не объясненных явлений, наблюдающихся при пересадках у животных. В этом отношении значительный интерес представляет так называемый феномен Кэлна: у свиней аллогенный трансплантат печени не отторгается в течение пяти лет и более без сопутствующей иммунодепрессивной терапии. Сущность этого феномена остается неясной, и не исключено, что ее выяснение поможет разработать эффективные методы получения иммунологической толерантности у людей.

Можно надеяться, что удастся воспроизвести толерантность и к ксеногенным трансплантатам. Пока попытки пересадить человеку органы от других видов животных, и прежде всего обезьян, не дали обнадеживающих результатов. Их будущность зависит от успехов в области разработки эффективных методов воспроизведения толерантности у взрослых организмов и получения малотоксичных и эффективных иммунодепрессоров.

Важная проблема - разработка методов длительного хранения органов. На каждый миллион жителей нашей планеты 50-100 человек ежегодно нуждается в пересадке почки. Поэтому должны быть созданы банки органов, полученных после смерти людей, погибших от несчастных случаев. Работа таких банков будет тем эффективнее, чем более продолжительной консервации удастся достигнуть. Такие банки сейчас организованы в ряде стран, в том числе и в СССР. Необходимо, однако, дальнейшее усовершенствование их работы, получение консервирующих жидкостей и препаратов, способных обеспечить сохранение органов вне организма.

Перспективно конструирование искусственных органов.

В настоящее время проводятся интенсивные исследования по созданию искусственного сердца. Были получены первые успешные результаты в опытах на телятах. А в 1983 году впервые удалось продлить жизнь человеку более чем на три месяца благодаря пересадке искусственного сердца. Можно надеяться, что в ближайшем будущем рукотворное сердце станет служить человеку. Получены обнадеживающие результаты по "конструированию" искусственной поджелудочной железы. Сделана миниатюрная искусственная почка. Можно сказать, что в будущем вполне реальным станет формирование кибернетических организмов (киборгов), в котором будут функционировать искусственные органы,