Тайны вирусов

...тысячи лет идет эта тихая невидимая война человека и вирусов...

  • Увеличить размер шрифта
  • Размер шрифта по умолчанию
  • Уменьшить размер шрифта

ЗАРАЗЕН ЛИ РАК?

ЗАРАЗЕН ЛИ РАК?

Человек, больной раком, практически не заразен. Можно сказать, что это утверждение близко к аксиоме,- во всяком случае, в свете тех данных, которыми наука располагает сегодня.

Прежде всего статистика свидетельствует, что заболеваемость раком у хирургов-онкологов, а также у сестер и санитарок, обслуживающих онкологических больных, не выше средней заболеваемости населения.

Все попытки перевить рак от одного человека к другому оканчивались безрезультатно - а они производились, несмотря на то что в большинстве цивилизованных стран подобные опыты считаются недопустимыми. Есть сведения, что некоторые лица пытались сами заразить себя, но безуспешно. Так, называют австрийского врача Клару Фонти, у которой муж погиб от рака и которая решила остаток жизни посвятить исследованию этого недуга. Во время операции по поводу рака молочной железы у одной больной она сделала себе надрез на грудной железе и тщательно втерла в него кусочки раковой опухоли. В результате возникло нагноение, но никакой опухоли не развилось.

В качестве примера заражения раком людей можно привести случай, который описывается в книге Г. Глемзера "Человек против рака". Доктор Честер Стоун из Института Слоун-Кеттеринга предложил заключенным каторжной тюрьмы в Огайо привить злокачественные клетки от больного раком крови. Ни у одного из 14 добровольцев лейкоз не развился.

Имеются лишь два достоверных примера успешного переноса злокачественных клеток от одного индивидуума другому. Первый пример касается заболевания, которое возникает только у собак - заразная венерическая саркома. Эта опухоль образуется на половых органах и, подобно венерическим заболеваниям, передается при половом акте в результате попадания опухолевых клеток на слизистую оболочку половых путей. Чаще всего она имеет доброкачественный характер и через некоторое время исчезает, но иногда дает метастазы. Интересно, что после рассасывания новообразования животные приобретают устойчивость к повторной пересадке опухолевых клеток.

Второй пример - хорионэпителиома, злокачественная опухоль, которая возникает только у женщин после беременности или выкидыша. Ранее хорионэпителиому считали одной из наиболее злокачественных форм рака. Но теперь более 80% больных полностью излечиваются в результате химиотерапии. Уникальной особенностью этой опухоли является то, что она происходит из содержащихся в плаценте клеток трофобласта. Иными словами, в организме матери приживают и размножаются генетически чужеродные для нее клетки плода. Механизмы этого явления остаются недостаточно выясненными. Большинство ученых предполагают, что основной причиной является наличие на клетках трофобласта особого слоя, который как бы маскирует чужеродные для матери антигены плода.

Таким образом, все эти исключения только подтверждают общее правило: человек, больной раком, безвреден для окружающих.

Однако для поисков истины важны все выясненные факты, все возможные аналогии. А ведь известно, что некоторые злокачественные заболевания у животных заразны (например, болезнь Марека у кур, которая может передаваться через воздух). Установлены и некоторые особо опасные для человека инфекции, при которых сам он для окружающих не представляет угрозы. Примером может быть туляремия, поражающая в основном грызунов. Они заражают человека, однако сам больной практически не инфицирует других людей. Если бы мы не знали этих свойств возбудителя туляремии, а изучали бы ее только у людей, то считали бы заболевание незаразным. Установив же такую цепочку, могут ли ученые быть уверенными, что человек не инфицирует некоторыми формами рака от домашних животных? Уверенности в этом пока нет.

Итак, рак человека практически не заразен. Тем не менее многие ученые являются в настоящее время сторонниками вирусной теории происхождения этого "убийцы XX века".

Как объяснить подобное противоречие?

Чтобы понять его сущность, следует кратко остановиться на особенностях вирусов.

Вирусы - это частицы, находящиеся на грани живого и неживого. Они способны размножаться и проявлять свою биологическую активность только в чувствительных организмах и клетках. Способ их размножения коренным образом отличается от такового бактерий и других микроорганизмов. В состав простейших вирусов входят дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) или рибонуклеиновая кислота (РНК) и белок. В отличие от всех живых существ, населяющих нашу планету, содержащих как ДНК, так и РНК, вирусы имеют только один тип нуклеиновой кислоты (или ДНК - или РНК). Поскольку последние содержат гены, многие ученые называют вирусы блуждающими генами. После заражения в клеточное вещество обычно попадает только нуклеиновая кислота вируса (белковый футляр остается на клеточной мембране), постепенно подчиняющая себе клеточный генетический аппарат. В результате клетка начинает вырабатывать не собственные, а вирусные белки, и они, соединяясь с соответствующей нуклеиновой кислотой, образуют новые вирусные частицы.

Наиболее хорошо изучены вирусы, вызывающие заразные заболевания человека и животных. К РНК-содержащим инфекционным вирусам относятся возбудители гриппа, бешенства, кори, полиомиелита и некоторые другие; к ДНК-содержащим - вирус натуральной оспы.

Существуют опухолевые вирусы, и как вытекает из их названия, они способны вызвать новообразования. В настоящее время их обнаружено более 150, причем большая их часть - РНК-содержащие. В отличие от инфекционных генетический аппарат опухолевых вирусов способен встраиваться в ДНК клетки хозяина. Впервые это свойство было предсказано Л. А. Зильбером, который сформулировал так называемую вирусогенетическую теорию развития опухолей.

Большая часть опухолевых вирусов, изученных у животных, не заразна в обычном смысле слова. В течение всей жизни индивидуума они могут находиться в дремлющем состоянии и приобретают способность образовывать опухоли только в особо благоприятных для себя условиях. Некоторые опухолевые вирусы вообще как бы не трогают хозяина, но зато вызывают опухоли у животных другого вида. Пример - обезьяний вирус ОВ-40, который безопасен для обезьян, но вызывает злокачественные опухоли у хомяков. Но вместе с тем в природе есть вирусы, которые могут заражать других животных того же вида. Таков, например, вирус рака молочных желез у мышей, передающийся при вскармливании через молоко.

Опухолевые вирусы выявлены и у некоторых домашних животных, скажем, у кошек и крупного рогатого скота. Как мы уже говорили, возможность заражения ими человека нельзя пока ни исключить, ни доказать.

Вирусы рака у человека до последнего времени не были обнаружены, хотя ученые выдвинули ряд весьма вероятных "кандидатов" на эту роль.

Так, в 1970 году в США при исследовании здоровых женщин, в семьях которых регистрировались заболевания раком грудной железы, у 60% в молоке при электронной микроскопии были выявлены вирусные частицы, неотличимые по внешнему виду от частиц вируса, выявляемого при раке молочных желез мышей; в молоке женщин из семей, где не наблюдалось случаев этого заболевания, подобные частицы были менее чем в 5% случаев. Позднее Д. Мур установил, что аналогичные вирусные частицы у людей, как и у мышей, передаются от матерей потомству при кормлении.

Американский вирусолог Сол Спигелман, наблюдавший такие же факты, на пресс-конференции, проведенной еще в 1971 году, высказал даже мнение, что если подобные частицы есть в молоке матерей, в семьях которых болели раком грудной железы, то они не должны вскармливать детей. Когда же один из журналистов спросил его, действительно ли обнаруженные частицы являются вирусами, Спигелман ответил, что "они неотличимы от других частиц, которые мы называем вирусами". Присутствовавший здесь вирусолог Р. Хюбнер заявил, что еще не доказано, будто вирус, выделенный из молока женщин, может вызвать рак. Поэтому давать какие-либо рекомендации преждевременно.

И действительно, через несколько месяцев после пресс-конференции Д. Мур опроверг самого себя: он применил более точные методы и выявил вирусоподобные частицы у женщин как "опытной", так и контрольной групп только в 3% случаев.

Итак, наличие вируса рака молочных желез у человека до сих пор не доказано.

Другими кандидатами на роль опухолевых вирусов человека являются некоторые вирусы, выявленные у людей, больных лейкозом, а также предполагаемый возбудитель так называемой лимфомы Бэркита (названной в честь ученого, открывшего и изучавшего ее). В СССР интересные результаты получены О. Г. Анджапаридзе, Б. А. Лапиным и их сотрудпиками. Обнаруженные ими вирусы, выделенные от больных лейкозом, были тщательно изучены. Но до сих нор строгих доказательств того, что их можно считать причиной этого заболевания, не найдено. И не удивительно. Ведь эксперимент на человеке, как уже говорилось, недопустим, а перевивка человеческих опухолей животным, как правило, не удается. Что же касается попыток культивировать опухолевые вирусы человека в культуре ткани, то оценка их результатов чрезвычайно сложна - ведь ткани, на которых выращиваются вирусы, а также телячья сыворотка, обычно применяющаяся для размножения клеток в пробирке, могут сами по себе содержать вирусы.

Чрезвычайно интересные результаты были получены при поисках возбудителя лимфомы Бэркита: на лице у детей развивались злокачественные опухоли и больные погибали в течение 6-12 недель. Бэркит предположил, что опухоль переносится москитами (больные жили в Экваториальной Африке, в местностях с высокой влажностью) и что, возможно, ее возбудителем является вирус.

В дальнейшем в культуре клеток лимфомы Бэркита был найден наиболее вероятный "кандидат" в возбудители - один из ДНК-содержащих вирусов группы герпеса, названный вирусом Эпштейн - Барр (по имени открывших его английских вирусологов Мишеля Эпштейна и Эвелины Барр). К возбудителям этой группы относится широко распространенный вирус, вызывающий у людей доброкачественную лихорадку и появление на лице пузырьков, содержащих жидкость.

При последующем изучении вируса оказалось, что антитела к нему выявляются не только при лимфоме Бэркита, но и в случаях давно известного инфекционного мононуклеоза, проявляющегося в лихорадке н доброкачественном разрастании лимфоидной ткани.

Сейчас мало кто сомневается в том, что вирус Эпштейн-Барра - возбудитель лимфомы Бэркита. Но вместе с тем предположение нельзя считать окончательно доказанным - хотя бы потому, что этот вирус распространен широко, а лимфома Бэркита встречается редко...

Изучение опухолевых вирусов имеет большое значение не только для выяснения вопроса о возможной заразительности рака, но и для правильного понимания роли наследственности в развитии заболевания. Доказано, что у животных, в ДНК которых закодированы свойства некоторых опухолевых вирусов, эта нуклеиновая кислота может входить в состав хромосом половых клеток и, подобно обычным генам, передаваться от поколения к поколению. Вирусы чаще неактивны и не вызывают образования опухолей, но при помощи особых методов их удается активизировать.

Возможно, что эти факты могут в какой-то мере объяснить случаи частых заболеваний раком в некоторых семьях. Так, американский врач Г. Грехэм описал семью, в которой от рака прямой кишки умерли мать, четыре дочери и сын, а французский доктор П. Брока сообщил о семье, где от рака погибли мать, четыре ее дочери и восемь их детей.

Эти, как и другие, подобные им, сообщения свидетельствуют, что наследственные факторы могут играть важную роль в развитии новообразований.

Не исключено, что роль генетических факторов в возникновении рака связана с включением в наследственный аппарат ряда людей генов опухолевых вирусов.

В этом плане наибольший интерес представляют РНК-содержащие опухолеродные вирусы - ретровирусы. В эту группу входит более 100 видов, в том числе вирусы, способные вызывать образование сарком и лейкозов у птиц, мышей, вирусы крыс, обезьян, хомяков, кошек и морских свинок, а также вирус рака молочных желез мышей.

В настоящее время, по-видимому, единственным несомненным опухолевым вирусом человека является вирус человеческой ТВ-клеточной лейкемии (ВЧТЛ) - РНК-содержащий ретровирус, способный образовывать ДНК-копии, которые встраиваются в ДНК клеток хозяина. Первоначально он был выделен из зрелых Т-клеток у больных Т-клеточной лейкемией. По своим свойствам он отличается от ретровирусов, полученных от животных. В сыворотке людей, больных Т-клеточной лейкемией, обнаружены антитела к этому вирусу. Высказывается предположение, что, поскольку ВЧТЛ поражает Т-клетки, он может играть важную роль в механизме различных расстройств Т-клеточной системы иммунитета. Характерной особенностью его действия является глубокое угнетение не только клеточного, но и гуморального иммунитета, что связано с преимущественным поражением Т-хелперов.

ВЧТЛ вызывает сейчас особый интерес у вирусологов и иммунологов не только потому, что он является возбудителем Т-клеточной лейкемии человека. В последние несколько лет многие вирусологи стали рассматривать его как возможный возбудитель нового загадочного заболевания, которое получило название синдрома приобретенной иммунологической недостаточности (СПИН).

Первые случаи этого заболевания были зарегистрированы в США в 1981 году. Затем их количество стало угрожающе нарастать, и в 1983 году в стране уже насчитывалось около 2000 больных. Сейчас ежедневно регистрируется 4-5 новых случаев. К февралю 1985 г. в США было 8500 больных СПИН. Это вызвало переполох не только среди медицинских работников, но и населения. Прежде всего потому, что заболевание характеризуется необычайно высокой частотой смертельных исходов - погибает до 70-90% больных. Около 75% больных - гомосексуалы (заболевание распространяется в результате половых контактов). Ко второй по частоте категории риска относятся наркоманы, применяющие внутривенные инъекции героина; затем следуют больные гемофилией, получающие внутривенно антигемофильный фактор - препарат, выделенный из крови доноров. Особой загадкой является четвертая категория больных - иммигранты из Гаити, среди которых не обнаружено ни гомосексуалов, ни наркоманов, ни больных гемофилией. В последнее время это заболевание стало регистрироваться также у женщин и даже детей.

Заболевание распространяется и переносится в другие страны. К осени 1983 года в Европе зарегистрировано уже более 160 случаев, причем значительную часть больных составляют лица, прибывшие из Экваториальной Африки.

Для СПИН характерен очень длительный инкубационный период - от нескольких месяцев до года и более. Основные симптомы: наличие своеобразных опухолей (так называемая саркома Капоши), увеличение лимфатических узлов, длительная лихорадка, резкое снижение количества лимфоцитов в крови и инфекционные процессы (особенно воспаление легких), обусловленные возбудителями, которые у здоровых людей обычно находятся в "дремлющем состоянии".

При Всемирной Организации Здравоохранения создан специальный комитет экспертов по изучению СПИН и разработке мер борьбы с ним.

Мало кто сомневается в том, что СПИН - заразное заболевание, вызываемое, по-видимому, вирусом, но пока неясно, что это за возбудитель. В этой связи сейчас наибольшее внимание уделяется BЧТЛ. Причин тому - несколько. Во-первых, BЧТЛ вызывает резкое снижение количества Т-хелперов, не изменяя число Т-супрессоров, и такие же характерные изменения Т-клеток наблюдаются при СПИН. Во-вторых, у многих больных им выделен BЧТЛ. В-третьих, в природе существует еще одно аналогичное заболевание: у кошек в естественных условиях наблюдается заражение вирусом кошачьей лейкемии, который также вызывает глубокое угнетение иммунитета, обусловленное резким снижением числа Т-хелперов, и вызывает преимущественно Т-клеточную лейкемию. В-четвертых, у 25% больных с этим синдромом обнаружены антитела против белков ВЧТЛ. Наконец, как при СПИН, так и при Т-клеточной лейкемии, обусловленной ВЧТЛ, инкубационный период длится от нескольких месяцев до года и более.

Однако ряд фактов не подтверждает эту гипотезу. Так, в Японии выявлена Т-клеточная лейкемия, но пока не обнаружены случаи СПИН. Кроме того, не исключено, что ВЧТЛ - не причина, а следствие СПИН: резкая иммунодепрессия может способствовать размножению этого вируса. Поэтому вполне возможно, что он не является возбудителем этого синдрома.

В течение ряда лет само существование ретровирусов являлось ахиллесовой пятой вирусогенетической концепции происхождения злокачественных опухолей, впервые сформулированной, как уже говорилось, Л. А. Зильбером. Согласно этой концепции, опухолеродные вирусы вызывают злокачественную трансформацию клеток потому, что они включаются в хромосомный аппарат клеток хозяина. Такие представления казались весьма правдоподобными для ДНК-содержащих вирусов. Затем это нашло экспериментальное подтверждение. К тому же они вполне соответствовали основной аксиоме молекулярной биологии, гласящей что на матрице ДНК формируется молекула информационной РНК, а на матрице последней затем происходит синтез полипептидов. Наличие же в природе ретровирусов противоречило этой концепции.

В 1970 году одновременно и независимо друг от друга американские ученые Г. Темин и Д. Балтимор установили, что наряду с прямой транскрипцией, то есть формированием молекул информационной РНК на матрице ДНК, возможна также обратная транскрипция, а именно: синтез молекул ДНК на матрице РНК. Был выделен фермент, осуществляющий этот РНК-зависимый синтез ДНК,- обратная транскриптаза, или ревертаза. Она была обнаружена у всех изученных ретровирусов.

Таким образом, можно сказать, что изучение ретровирусов оказало большое влияние па молекулярную биологию, так как обратная транскрипция обнаружена не только в них, но и в некоторых тканях. Но общебиологическое значение ретровирусов этим не исчерпывается. Изучение так называемых эндогенных ретровирусов С-тппа привело к совершенно неожиданным результатам. Оказалось, что они могут передаваться по наследству в ряде поколений и выявляются у большой части особей всех изученных видов позвоночных. Однако лишь в редких случаях эти вирусы вызывают образование опухолей.

Были предложены различные методы, позволившие их активировать: применение некоторых химических веществ (бромдеоксиуридин и другие), продолжительное культивирование клеток вне организма, длительное действие некоторых иммунологических реакций и др. В частности, активация эндогенных вирусов может наблюдаться при затяжном иммунологическом конфликте, развивающемся в результате РТПХ, что приводит к образованию злокачественных лимфом. Это подтверждено также экспериментами, проведенными в нашей лаборатории. Было обнаружено, что уже на ранней стадии РТПХ резко подавляется способность к выработке интерферона - белка, играющего важную роль в формировании противовирусного иммунитета (исследования Л. Н. Гулянского); настоящий факт может объяснить механизм активации эндогенных вирусов при РТПХ.

В отличие от других вирусов эндогенные ретровирусы переносятся от клетки к клетке в результате их деления в течение сотен и тысяч генераций. Обнаружено, что у некоторых видов мышей информация для образования ретровирусов содержится в каждой клетке.

На основании этих данных Р. Хюбнер и Г. Тодаро высказали гипотезу, согласно которой вирусная информация составляет часть генома - наследственной программы - позвоночных. Соответствующий участок генома был назван ими вирогеном. Часть генома, содержащая информацию для образования ретровирусов, может передаваться бесконечному количеству поколений, не вызывая злокачественной трансформации клеток, которая может наблюдаться лишь в определенных условиях. В состав вирогена входит онкоген - ген, отвечающий за превращение нормальной клетки в опухолевую. В обычных условиях вирусные гены, способные вызвать злокачественную трансформацию клеток, находятся в неактивном, репрессированном, состоянии; они блокированы особыми белками - репрессорами. Воздействие канцерогенных агентов приводит к дерепрессии, то есть активации соответствующей генетической информации, в результате чего нормальная клетка трансформируется в опухолевую. В настоящее время ретровирусные онкогены обнаружены также в нормальных человеческих клетках.

Представление о вирогене тесно связано с гипотезой Г. Темина, согласно которой генетическая информация ретровирусов также содержится в клетке хозяина в виде так называемого провируса. Эта теория Темина предполагает проникновение в клетку извне генетической информации о про-вирусе, тогда как, согласно гипотезе Хюбнера-Тодаро, такая информация составляет часть генома всех клеток позвоночных, передающуюся по наследству. В природе, по-видимому, имеют место оба процесса.

Однако позже Темин выдвинул другую (протовирусную) концепцию, согласно которой нормальная клетка не содержит готовых вирогенов и онкогенов. Эти гены возникают в результате мутаций некоторых участков клеточной ДНК (протовирусов) и последующего переноса генетической информации по пути, включающему обратную транскрипцию (ДНК-"РНК-"-ДНК). Сейчас наличие онкогенов в клетках нормальных организмов доказано экспериментально.

Таковы некоторые практические и теоретические результаты изучения опухолеродных вирусов.

Исследование других болезнетворных вирусов показало, что многие из них могут длительно сохраняться в организме без выраженного заболевания. Оказалось, в частности, что некоторые вирусы, еще недавно считавшиеся классическими возбудителями острых инфекционных заболеваний, могут вызывать латентные, иначе говоря скрытые, и хронические инфекции (вирусы кори, гриппа, бешенства, краснухи и др.). Мы можем прийти к выводу, что латентная инфекция является частой, а может быть, основной формой многих вирусных инфекций.

Каково общебиологическое значение этих данных? Известно, что природа в высшей степени сурова ко всему, что нецелесообразно. Вся цепь процессов, развивающихся в биосфере, направлена на то, чтобы обеспечить оптимальные условия существования многочисленных видов живых существ, населяющих нашу планету. Но такое утверждение будет справедливо только в том случае, если мы откажемся от антропоцентрических представлений и будем рассматривать понятие биологической целесообразности с точки зрения "интересов" не только макроорганизма, в частности человека, но и возбудителей - вирусов. С этих позиций было бы нецелесообразно считать основным типом заразного заболевания инфекцию, приводящую к гибели хозяина и, следовательно, самого вируса.

Оправданно ли полагать, что опухолеродные вирусы существуют в организме хозяина в латентном состоянии только для того, чтобы дождаться своего звездного часа и в особо благоприятных для себя условиях привести к образованию опухолей? Не логичнее ли допустить, что они играют какую-то важную биологическую роль в жизни высших организмов и что способность вызывать опухоли - лишь случайный эпизод в их биографии? Вопрос этот мы рассмотрим в заключительной главе книги.