Тайны вирусов

...тысячи лет идет эта тихая невидимая война человека и вирусов...

  • Увеличить размер шрифта
  • Размер шрифта по умолчанию
  • Уменьшить размер шрифта

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР

Уже говорилось, что по современным представлениям одной из основных, если не главной, функцией иммунной системы является иммунологический надзор, то есть способность распознавать и отторгать измененные, чаще всего в результате мутаций, клетки собственного организма. Центральной мишенью для механизмов, обеспечивающих иммунологический надзор, являются опухолевые клетки.

Представление об иммунологическом надзоре - не более чем предположение, гипотеза, ибо абсолютных доказательств правильности этой концепции пока не существует. Имеется ряд фактов, как подтверждающих эту гипотезу, так и противоречащих ей. Тем не менее она оказалась чрезвычайно плодотворной и вызвала к жизни множество экспериментов, поставленных с целью как подтвердить ее, так и опровергнуть.

Наиболее полно концепция иммунологического надзора сформулирована Бернетом. Он считает, что основной клеткой, осуществляющей надзор, является Т-лимфоцит. Предполагается, что в клетках, измененных в результате мутаций или эквивалентных им процессов, появляются новые антигены, что должно вызвать иммунную реакцию со стороны собственных Т-лимфоцитов. Ученый полагает, что в процессе эволюции у позвоночных система иммунитета сформировалась преимущественно как механизм, предотвращающий распространение мутаций и, следовательно, злокачественных опухолей.

Сначала приведем некоторые факты, подтверждающие концепцию иммунологического надзора.

Прежде всего обращает на себя внимание тот факт, что наибольшая частота злокачественных опухолей наблюдается в старости и в раннем детском возрасте, то есть в периоды, когда активность иммунной системы резко снижена. Развитие опухолей в старости сочетается с отчетливым снижением количества Т-лимфоцитов и угнетением их функции, тогда как число и функция В-лимфоцитов остаются без изменений. В этой связи интересно отметить, что популярность иммунологической теории старения постоянно возрастает.

Второй факт в пользу гипотезы иммунологического надзора - резкое увеличение случаев развития злокачественных опухолей у больных с врожденной недостаточностью иммунной системы.

Бернет считает также одним из доказательств своей правоты то обстоятельство, что после пересадок почек и других органов развитие злокачественных опухолей учащается. И объясняет это тем, что массивная иммунодепрессивная терапия подавляет у таких больных систему иммунологического надзора.

Гипотеза иммунологического надзора может подтверждаться также повышенным развитием злокачественных опухолей у новорожденных после удаления тимуса, поскольку, как мы уже знаем, он является центральным органом клеточного иммунитета, в котором (или под влиянием которого) созревают Т-лимфоциты.

Однако немало фактов противоречат этой теории. Первая их группа касается роли вилочковой железы в иммунологическом надзоре. Обнаружено, что во многих опытах удаление тимуса у новорожденных не только не приводит к повышению частоты развития опухолей, но, наоборот, или не влияет на нее, или даже снижает показатели. Интересные результаты получены с особой линией мышей, характеризующихся врожденным отсутствием тимуса. У этих грызунов не обнаружено самопроизвольных опухолей, несмотря на то что клеточный иммунитет у них резко нарушен. Правда, не исключено, что новообразования у этих мышей просто не успевают появиться потому, что живут они обычно не более 5 месяцев и погибают от инфекций. Действительно, оказалось, что когда их содержали в стерильных условиях, то продолжительность жизни увеличивалась до 2 лет и самопроизвольные опухоли развивались у значительной части животных.

Нельзя считать правильным утверждение, будто иммунодепрессия способствует резкому увеличению частоты развития злокачественных опухолей. Оказалось, что сами по себе иммунодепрессоры вызывают лишь умеренное увеличение частоты развития опухолей или вовсе не оказывают действия.

Резкое ускорение роста опухолей наблюдается, как правило, при сочетании иммунодепрессии и пересадок органов.

Представлению об особой роли Т-лимфоцитов в механизме противоопухолевого иммунитета противоречат также многочисленные данные о важном значении для этого процесса макрофагов и недавно обнаруженных так называемых естественных киллерных клеток. Первые могут избирательно уничтожать аллогенные и сингенные опухолевые клетки. Естественные киллерные клетки, способные реагировать против клеток злокачественных опухолей - лимфом, отличаются от Т- и Б-лимфоцитов. Предполагают, будто они играют центральную роль в иммунологическом надзоре. Установлено, что при введении опухолевых клеток их количество резко увеличивается. Они почти немедленно - значительно быстрее, чем Т-лимфоциты - реагируют против чужеродных клеток и антигенов. У мышей с врожденным отсутствием тимуса эти клетки присутствуют в большом количестве. Опухоли же у них развиваются не чаще, чем у обычных грызунов. Поэтому можно считать, что иммунологический надзор - если он существует - обеспечивается по меньшей мере реакцией двух типов клеток: естественными киллерами и Т-лимфоцитами. При этом опухоли, ускользающие от действия естественных киллерных клеток, подвергаются атаке Т-лимфоцитов.

Ахиллесовой пятой гипотезы иммунологического надзора является наличие органов, отгороженных от остального тела физиологическими барьерами. К таким "забарьерным" органам и иммунологически изолированным системам можно отнести центральную нервную систему, глаз, мужские половые железы и плод. Оказывается, в иммунной системе организма имеются клоны лимфоидных клеток, способные реагировать с некоторыми веществами клеток "забарьерных" органов; иначе говоря, это вещества, "чужие" для собственной иммунной системы. В обычных условиях атака клеток иммунной системы против "забарьерных" антигенов предотвращается физиологическим барьером. Но в случае нарушения его целостности или повышения проницаемости (а это может быть результатом инфекции, травм или других воздействий) клетки иммунной системы могут проникнуть через образовавшуюся брешь и нанести удар по "чужим" для нее клеткам своего же собственного организма: возникает аутоиммунное заболевание.

Иммунологические свойства "забарьерных" органов отличаются от других органов и систем рядом существенных особенностей. Первая из них-наличие непроницаемого или почти непроницаемого биологического барьера для клеток иммунной системы. Отсюда целая цепочка последующих событий: клетки этих органов становятся "чужими" в своем организме, а значит, нарушение целостности соответствующего биологического барьера приводит к иммунологическому конфликту.

Это обстоятельство позволяет моделировать различные аутоиммунные заболевания, используя гомогенаты (измельченные ткани) соответствующих органов в комбинации с иммуностимулятором.

Во всех этих органах основную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний играют Т-лимфоциты, поскольку их трансплантация генетически идентичным животным вызывает заболевание. Это можно объяснить тем, что для лимфоцитов, иммунизированных антигенами "забарьерных" органов, биологические барьеры становятся проницаемыми.

Как же объяснить тот факт, что антигены таких органов чужеродны для собственной иммунной системы?

Мы уже знаем, что в течение длительного времени в иммунологии господствовали представления Ф. Бернета, согласно которым иммунная система не реагирует на антигены собственных органов и тканей потому, что в эмбриональной жизни (возможно, в тимусе) клоны лимфоцитов, способные реагировать против этих антигенов, выбраковываются. С этой позиции антигены "забарьерных" органов остаются чужеродными для собственной иммунной системы потому, что сохранились клоны лимфоцитов, способные реагировать с ними. Ведь образование биологических барьеров помешало их "знакомству" до рождения.

Однако открытие супрессорных клеток наводит на мысль, что неспособность иммунной системы реагировать на антигены собственного тела можно объяснить не выбраковкой соответствующих клонов, а активностью угнетающих их супрессорных клеток; в свою очередь, развитие аутоиммунных заболеваний вызвано ослаблением деятельности супрессоров.

Это предположение, по-видимому, справедливо и для "забарьерных" органов. Так, обнаружено, что нормальные клетки тимуса крыс линии Льюис содержат популяцию клеток, специфически реагирующих с антигенами спинного мозга, способных вызвать так называемый экспериментальный аллергический энцефаломиелит. Возможно, что в нормальных условиях соответствующие аутореактивные клоны не погибают, а угнетаются супрессорными клетками. Аутоиммунитет возникает в том случае, когда уменьшается количество или активность клеток-супрессоров.

Схематическое изображение ретровируса. Обозначения: 1 - РНК-содержащий нуклеоид (ядерно подобное образование); 2 - белковые субъединицы, окружающие нуклеотид; 3 - оболочка из двойного слоя липидов; 4 - глюкопротеидные бугорки на поверхности мембраны (по Дж. Уотсону).

Схематическое изображение ретровируса. Обозначения: 1 - РНК-содержащий нуклеоид (ядерно подобное образование); 2 - белковые субъединицы, окружающие нуклеотид; 3 - оболочка из двойного слоя липидов; 4 - глюкопротеидные бугорки на поверхности мембраны (по Дж. Уотсону).

Но если "неумение" иммунной системы реагировать на антигены "забарьерных" органов принципиально не отличается от ее неспособности реагировать па собственные антигены других органов и тканей, то как тогда объяснить понятную с позиций гипотезы выбраковки соответствующих клонов чужеродность антигенов "забарьерных" органов для собственной иммунной системы? Ответить на этот вопрос пока трудно.

Вторую важную особенность "забарьерных" органов составляет своеобразие реакции иммунной системы на их травму. В них в отличие от других органов и систем после повреждения или частичного удаления не происходит полноценного восстановления. Более того, прогрессирующие разрушительные процессы зачастую приводят к их атрофии, что наиболее четко выражено при поражении яичка и глаза. Такая особенность "забарьерных" органов, по-видимому, связана с тем, что после травмы в них начинаются аутоиммунные процессы: повреждение биологических барьеров способствует проникновению в эти органы лимфоцитов и их иммунизации чужеродными для иммунной системы антигенами "забарьерных" тканей, а это приводит к прогрессирующему поражению.

Третья отличительная черта - отсутствие в них лимфоидной ткани и лимфатических сосудов (за исключением плода). Именно этим (в сочетании с непроницаемостью в нормальных условиях для лимфоцитов) можно объяснить длительное выживание чужеродных трансплантатов в "забарьерных" органах.

Таким образом, все рассмотренные нами органы объединяет одно - относительная изоляция от всего организма и наличие собственной внутренней среды.

Каков же биологический смысл такой изоляции? Наиболее вероятен следующий ответ: эти органы более других нуждаются в усиленной защите от различных вредных воздействий, а также от атаки собственной иммунной системы. Центральная нервная система - важнейшая регуляторная система организма; нервные клетки (нейтроны) не делятся, не возобновляются в течение жизни - их следует наиболее тщательно охранять. Сложнейшие функции глаза обеспечивают связь организма с внешним миром. Половые клетки несут наследственную информацию, которая требует надежной защиты от различных внешних агентов.

Вернемся к гипотезе иммунологического надзора.

Если для всего организма в целом, а точнее, для "добарьерных" органов ее можно считать почти доказанной, то как быть с "забарьерными"?

Ведь существование непроницаемых биологических "погранзон" для Т-лимфоцитов, главных эффекторных клеток системы иммунной защиты, не позволяет объяснить иммунный механизм в этих органах с позиций этой теории. В самих же "забарьерных" органах лимфоциты в нормальных условиях не обнаружены. Значит, если иммунологический надзор в "забарьерных" органах существует, то он должен иметь определенный материальный субстрат, или, иначе говоря, должны быть собственные относительно автономные иммунные системы.

Есть ли они на самом деле?

В пользу их существования говорят следующие факты. Прежде всего относительно небольшая частота спонтанных опухолей в "забарьерных" органах. Если бы в них отсутствовал иммунологический надзор, все клетки-мутанты с онкогенными потенциями могли бы стать опухолевыми. Однако этот довод не бесспорен: не исключено, что сюда не могут проникать те или иные канцерогены.

Второй важный довод - в "забарьерные" органы лимфоциты не проникают, и в них самих лимфоидная ткань отсутствует. Однако этот факт не может считаться абсолютно доказанным - ведь не исключено, что отсутствуют адекватные чувствительные методы, позволяющие обнаружить это явление.

И наконец, в последние годы появились сообщения о наличии в центральной нервной системе собственной системы кроветворных стволовых клеток - предшественников некоторых ее клеточных элементов. Однако эти сообщения нуждаются в проверке.

Кроме того, существуют факты, противоречащие гипотезе иммунной автономии "забарьерных" органов.

Так, при пересадках органов (почек и других) в центральной нервной системе необычайно высока частота развития злокачественных лимфом - а это свидетельство слабого в ней надзора за потенциально злокачественными клетками. Однако образование злокачественных лимфом в мозговой ткани можно объяснить и тем, что применяющиеся при пересадках органов иммуподепрессапты не проникают или, плохо проходят через биологический барьер и поэтому лимфомы вне центральной нервной системы развиваются реже, чем в ткани мозга.

Нельзя также исключить, что иммунная система оказывает регулирующее действие на функции "забарьерных" органов, даже если в них не проходят лимфоидные клетки. Ведь через биологические барьеры могут проходить различные растворимые факторы, вырабатываемые лимфоцитами и способные регулировать иммунный ответ.

Возможно, иммунологический надзор в физиологически изолированных органах отсутствует вовсе и соблюдение постоянства внутренней среды осуществляется иначе. Механизм такого контроля может быть сходен с механизмом так называемой аллогенной ингибиции, когда отторжение чужеродных трансплантатов (например, костного мозга) вызывается различиями в молекулярной структуре мембран клеток донора и реципиента. Иными словами, не исключено что этот надзор в отличие от иммунологического характеризуется отсутствием специфичности и невозможностью формирования памяти.

Если гипотеза о наличии в этих изолированных органах собственной иммунной системы верпа, то она может иметь определенные следствия:

- во-первых, тогда в них должны быть собственные системы стволовых клеток - предшественников иммунокомпетентных клеток данного органа (уже получены первые доказательства наличия их в центральной нервной системе) ;

- во-вторых, тогда иммунную систему, организма нужно будет рассматривать как совокупность различных систем "добарьерных" и "забарьерных", что потребует коренной перестройки современных представлений о структуре иммунной системы;

- в-третьих, поскольку обнаружен гемато-тимический барьер, не исключено, что и в тимусе имеется такая же саморегулирующаяся система (а тогда придется пересмотреть его роль в иммунитете).

Таким образом, многие факты не укладываются в гипотезу иммунологического надзора. Однако они ни в коей мере не дискредитируют саму идею, но ставят под вопрос представление, будто иммунологический надзор осуществляется исключительно Т-лимфоцитами.

При обсуждении проблемы неизбежно возникает вопрос: если такой надзор действительно существует, то почему злокачественные опухоли все же развиваются? И почему, возникнув, они растут беспрепятственно и убивают хозяина?

Прежде всего у опухоленосителя, независимо от того, наблюдается ли прогрессивный рост новообразования, приводящий к гибели хозяина, или же оно постепенно рассасывается, лимфоидные клетки сохраняют способность разрушать его клеточные элементы. Это доказывается экспериментами, которые поставили шведские иммунологи Карл и Ингегард Хеллстремы. Они культивировали в пластиковых чашках со специальной культуральной средой взвесь опухолевых клеток, взятых в таком количестве, что каждая, размножаясь, давала образование собственного поколения - колонии. Если к взвеси добавляли лимфоциты опухоленосителя, то количество колоний резко снижалось. А это свидетельствует: лимфоциты хозяина сохранили иммунологическую активность по отношению к опухолевым клеткам.

Почему же вне организма лимфоциты больного раком убивают такие клетки, а в его организме не оказывают подобного действия?

Исследователи ответили и на этот вопрос.

Оказывается, сыворотка больного содержит какие-то агенты, сковывающие активность лимфоцитов. Эти вещества были названы блокирующими факторами (об их важной роли в механизме развития толерантности уже рассказывалось).

Что же представляют собой блокирующие факторы?

Хеллстремы сперва считали, что они являются антителами, которые не убивают опухолевые клетки, по, связываясь с ними, блокируют опухолеспецифические антигены, маскируют их, препятствуя тем самым губительному действию на них лимфоцитов.

В дальнейшем оказалось, что молекулярный вес этих факторов меньше молекулярного веса антител. И тогда было высказано предположение, что они представляют собой растворимый антиген, который блокирует не опухолевые клетки, а лимфоциты.

Наконец, третья точка зрения состоит в том, что их считают растворимыми комплексами антигена с антителом.

Однако независимо от того, какова природа сывороточных блокирующих факторов, имеются достаточные основания думать, что их наличие - одна из причин неэффективности иммунного ответа на опухоли. В пользу этого говорит также тот факт, что при рассасывании опухоли блокирующие факторы исчезают.

Вторая возможная причина недостаточной эффективности иммунологического надзора - неспособность иммунной системы адаптироваться к прогрессирующему росту опухоли: размножение лимфоидных клеток не поспевает за делением ее клеток.

Одна из причин недостаточной эффективности иммунной системы при росте опухолей, вызванных вирусами,- развитие иммунологической толерантности к вирусу, так как многие опухолевые вирусы передаются потомству через зародышевые клетки. В процессе эмбрионального развития иммунная система эмбриона созревает в присутствии этого вируса, н он становится для организма "своим".

Установлено также, что многие опухолевые вирусы и химические канцерогены обладают выраженным иммунодепрессивным действием: с одной стороны, они вызывают образование опухоли, а с другой - подавляют способность иммунной системы отторгнуть возникшее новообразование.

В последние годы доказано, что важной причиной прогрессивного роста опухолей и образования метастазов является увеличение количества и повышение функциональной активности супрессорных Т-лимфоцитов. Так, советский ученый Р. М. Хаитов с сотрудниками обнаружили, что у мышей во время роста опухоли они угнетают иммунный ответ на эритроциты барана в 7-9 раз сильнее, чем Т-супрессоры нормальных грызунов. Супрессорные клетки появляются во всех лимфоидных органах уже через 24 часа после инокуляции новообразования и сохраняются в организме в течение всего периода его роста, подавляя активность клеток, способных отторгать опухоль.

Наконец, разные индивидуумы обладают различным набором генов, контролирующих иммунный ответ. Одни из них формируют сильный иммунный ответ, другие - слабый. Не исключено, что развитие опухоли обусловлено наличием гена, определяющего именно слабый иммунный ответ.

Таким образом, возникновение опухолей еще удается как-то объяснить. Но можно ли их вовремя обнаружить?