Тайны вирусов

...тысячи лет идет эта тихая невидимая война человека и вирусов...

  • Увеличить размер шрифта
  • Размер шрифта по умолчанию
  • Уменьшить размер шрифта

Т- И Б-СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА

Т- И Б-СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА

Если тимус - главный орган клеточного иммунитета, то имеется ли у позвоночных центральный орган, ответственный за выработку гуморального иммунитета?

У птиц он обнаружен уже давно. В области клоаки у них находится сумка Фабрициуса, состоящая, как и тимус, из лимфоидной и эпителиальной ткани. Удаление сумки Фабрициуса у новорожденных цыплят вызывает стойкое снижение способности продуцировать антитела, тогда как удаление тимуса не влияет на этот процесс, но разрушает способность отторгать пересаженные чужеродные ткани - трансплантаты.

У млекопитающих, в частности у человека, клоака и сумка Фабрициуса отсутствуют, и вопрос, где расположен центральный орган гуморального иммунитета, до сих пор окончательно не решен. Некоторые ученые думали, что у млекопитающих эквивалентом сумки Фабрициуса являются лимфоидные образования кишечника. Однако большинство иммунологов в настоящее время считают, что таким органом служит костный мозг. Тем не менее как у птиц, так и у млекопитающих клетки, ответственные за выработку антител, называют В-лимфоцитами, то есть бурза-зависимыми лимфоцитами (бурза - по-латыни сумка).

Существование Т- и Б-систем иммунитета доказывается также наличием больных с так называемыми первичными иммунодефицитами, то есть болезнями, характеризующимися врожденными дефектами иммунной системы. Эти заболевания были детально исследованы американским иммунологом Робертом Гудом. В Советском Союзе занимаются глубоким их изучением действительный член Академии медицинских наук СССР Ю. М. Лопухин и академик Р. В. Петров с сотрудниками.

Выяснилось, что существуют врожденные заболевания человека, обусловленные изолированным дефектом Т- и Б-систем иммунитета. Дети с этими дефектами отстают в развитии и чаще всего погибают от различных инфекций. Имеются заболевания, характеризующиеся врожденной недостаточностью Б-системы иммунитета: у таких детей не могут вырабатываться антитела, тогда как их клеточный иммунитет существенно не поврежден (трансплантаты органов от других людей отторгаются в обычные сроки).

Известны заболевания, возникающие в результате врожденного дефекта Т-системы иммунитета. К ним относится недоразвитие тимуса.

Наконец, есть больные, у которых наблюдается комбинированный дефект Т- и Б-систем иммунитета,- заболевание, протекающее особенно тяжело. В американском городе Хьюстоне одного такого больного с момента рождения в течение ряда лет содержали в герметической камере, куда подавали стерильные воздух, воду, пищу, игрушки. Ребенок был беззащитен против содержащихся в воздухе микробов, безопасных для обычных людей.

Врожденные дефекты Б-системы иммунитета лечат введением готовых антител или пересадкой костного мозга, который способен вырабатывать В-лимфоциты; врожденные дефекты Т-системы - пересадкой тимуса.

Схема Б-лимфоцита и плазматической клетки. Слева - Б-лимфоцит. На его мембране расположены рецепторы - иммуноглобулины. Справа - плазматическая клетка, развившаяся в результате созревания Б-лимфоцита; в ее цитоплазме образуются антитела, которые секретируются в окружающую среду.

Схема Б-лимфоцита и плазматической клетки. Слева - Б-лимфоцит. На его мембране расположены рецепторы - иммуноглобулины. Справа - плазматическая клетка, развившаяся в результате созревания Б-лимфоцита; в ее цитоплазме образуются антитела, которые секретируются в окружающую среду.

Перспективный метод предложен советскими учеными Ю. И. Морозовым и Ю. М. Лопухиным: больному пересаживают блок тимуса с грудиной, полученный от мертворожденного человеческого эмбриона. Этот метод открывает новые возможности лечения комбинированных иммунодефицитных заболеваний, то есть позволяет восстанавливать Т- и Б-системы иммунитета.

Как уже говорилось, иммунную систему в настоящее время подразделяют на центральную и периферическую. К центральным органам иммунитета относят у птиц тимус и сумку Фабрициуса, у млекопитающих - тимус и, скорее всего, костный мозг. Именно в этих органах созревают основные клетки иммунной системы - Т- и В-лимфоциты. Все остальные лимфоидные органы (лимфатические узлы, селезенка, лимфоциты крови и грудного лимфатического протока, миндалины и другие лимфоидные образования кишечника) относятся к периферической иммунной системе.

Т-лимфоциты созревают в тимусе под влиянием гормонов, которые вырабатываются в его эпителиальном скелете. Они обуславливают различные проявления клеточного иммунитета, то есть осуществляют функцию удаления и обезвреживания всех чужеродных клеток, например клеточных элементов трансплантатов. Однако этим функция Т-лимфоцитов не ограничивается. Можно сказать, что они являются главными клетками иммунной системы. Они первыми распознают чужеродные клетки и вещества, попавшие в организм извне или возникающие в нем (например, опухолевые клетки), и передают соответствующие сигналы Б-клеткам.

Сейчас различают несколько классов Т-лимфоцитов. Эффекторные Т-лимфоциты способны разрушать чужеродные клетки, умертвлять их. Отсюда и название их - киллеры (по-английски киллер - убийца). Другие классы Т-клеток осуществляют регуляторную функцию в иммунном ответе: регулируют активность Б-клеток и эффекторных Т-клеток, вырабатывая особые растворимые вещества - лимфокины, которые оказывают многообразное действие на различные клетки иммунной системы.

В последнее время особое внимание иммунологов привлекает один из лимфокинов - интерлейкин-2, вызывающий размножение иммунных Т-лимфоцитов. Он может в значительной степени заместить функцию Т-лимфоцитов в культуре клеток мышей с врожденным отсутствием тимуса, у которых нет Т-клеток.

Среди регуляторных Т-лимфоцитов наибольшее значение имеют так называемые супрессорные Т-клетки (Т-супрессоры), подавляющие активность Б-клеток и Т-киллеров (подробнее о них мы будем говорить далее). Другим классом регуляторных Т-клеток являются так называемые Т-хелперы (от английского хелпер - помощник): они помогают эффекторным Б- и Т-клеткам осуществлять их функции.

После созревания в периферических лимфоидных органах В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки, способные вырабатывать антитела и выделять их в жидкости тела - лимфу и кровь. Они характеризуются мощно развитой цитоплазмой и ядром, расположенным по периферии клетки, и их можно рассматривать как одноклеточные железы, вырабатывающие один продукт - антитело.

Помимо основных клеток - Т- и В-лимфоцитов,- иммунная система содержит также вспомогательные клетки, к которым относятся прежде всего макрофаги. Напомним: Мечников считал, что основная функция макрофагов - переваривание микробов и погибших клеток организма. Но сейчас мы знаем о функциях этих клеток значительно больше. Оказалось, что они играют серьезную роль в формировании защитных функций организма, распознавании чужеродных агентов, являются важным фактором противоопухолевого иммунитета, помогают Т- и В-лимфоцитом осуществлять иммунный ответ.

Иммунный ответ на введение большей части антигенов осуществляется в результате содружественного взаимодействия Т-клеток, Б-клеток и макрофагов. По видимому, главной клеткой, которая обнаруживает чужеродный антиген, является Т-лимфоцит. Однако первыми с антигеном встречаются макрофаги, которые перерабатывают его таким образом, что он приобретает способность распознаваться Т-лимфоцитами. Активированные антигеном Т-клетки передают о нем информацию Б-клеткам. Мы уже говорили, что в культуре клеток Т-клетки образуют различные гормоноподобные вещества - лимфокины, действующие па Б-клетки. На поверхности как Т-, так и Б-лимфоцитов содержатся специфические молекулы - рецепторы, обладающие свойством соединяться с соответствующим антигеном.

Наиболее хорошо изучены рецепторы Б-клеток, которые напоминают по своему строению антитела. Природа рецепторов Т-клеток раскрыта значительно хуже. Некоторые исследователи предполагают, что молекула антигена образует как бы мостик между Т- и Б-клетками. Однако большая часть иммунологов считают, что процесс взаимодействия Т-клеток с Б-клетками и макрофагами связан в основном с действием веществ, вырабатываемых Т-лимфоцитами.

Поскольку лимфокины были выявлены в пробирочных опытах, некоторые исследователи сомневаются, возникают ли они в самом организме. В сущности это принципиально - ведь речь идет о том, можно ли на основании изучения свойств тех или иных клеток в пробирке делать заключение об их функции в целостном организме.

В конце сороковых годов в переполненной аудитории состоялся диспут между двумя крупными учеными - назовем их Икс и Игрек. Оба были кумирами молодежи. Оба прославили нашу медицину и пользовались заслуженной популярностью.

Спорных вопросов было много. Один из них и касался поставленного выше.

Не будем подробно излагать эту полемику, а извлечем из нее лишь суть.

- Как вы рискуете,- восклицал Икс,- прославлять опыты, которые моделировались вне целостного организма? Разве можно ставить знак равенства между состоянием изолированной кишки и свойствами той же кишки в живом организме? И есть ли смысл тратить средства и энергию на изучение работы клеток и тканей в искусственных условиях?

- Но разве кто-нибудь ставит знак равенства между подобными опытами? - отвечал Игрек. - Речь идет не о равенстве. Мы прекрасно понимаем, что работа органов и клеток в искусственно моделируемых условиях отличается от их работы в целостном организме. Но разве это значит, что не следует изучать изолированные органы и клетки? Именно в этих искусственных условиях удается выявить такие свойства органов и клеток, которые не представляется возможным уяснить в опытах на живом организме.

- Но вы сами себе противоречите,- возражал Икс.- Зачем тратить средства и время на добывание фактов, значение которых мы не можем определить?

- Вы ошибаетесь,- парировал Игрек,- Значение этих фактов мы можем оценить. Мы не должны их только переоценивать. Но это уже разные вещи. Сопоставляя данные, полученные при изучении того или иного органа или клеток в искусственно моделируемых условиях и с их функцией в условиях целостного организма, мы можем наилучшим образом ответить на интересующие нас вопросы.

Кто же из спорящих прав?

Плазматическая клетка в электронном микроскопе. Увеличение в 28000 раз. В каналах цитоплазматической сети видны темные точки - рибосомы, в которых вырабатываются молекулы антител, поступающие в просвет каналов (по Г. Носселу).

Плазматическая клетка в электронном микроскопе. Увеличение в 28000 раз. В каналах цитоплазматической сети видны темные точки - рибосомы, в которых вырабатываются молекулы антител, поступающие в просвет каналов (по Г. Носселу).

Если в конце сороковых годов точка зрения Икса имела сторонников, то сейчас она большинством ученых не поддерживается. Применение подобных искусственных моделей привело к многим важным открытиям в различных областях биологии.

Вторичная структура иммуноглобулина Г. Vl и Vh домены (клубки полипептидной цепи), составляющие вариабельные участки легких и тяжелых цепей. СL -, Сh и т. д.- домены, составляющие константные участки легких и тяжелых цепей.

Вторичная структура иммуноглобулина Г. Vl и Vh домены (клубки полипептидной цепи), составляющие вариабельные участки легких и тяжелых цепей. СL -, Сh и т. д.- домены, составляющие константные участки легких и тяжелых цепей.

Любопытно, что иммунологи проявили безусловную изобретательность, разработав принципиально новый метод, в котором не пробирочный опыт использовался для раскрытия функции иммунной системы в целостном организме, а, наоборот, ставили эксперимент таким образом, что превратили организм в эквивалент пробирки. Метод был предложен американским ученым Тайяши Мэйкиноданом и получил название культуры клеток в живом организме. Он оказался чрезвычайно плодотворным для изучения свойств иммунокомпетентных, то есть лимфоидных, клеток.

Эквивалентом пробирки Мэйкинодану послужил организм мыши. Но как сделать, чтобы введенные в него клетки не спутать с клетками самого зверька? Мэйкинодан подвергал мышей массивному рентгеновскому облучению, которое полностью разрушало их собственную иммунную систему. Затем животным инъецировали в кровь различные клетки и определяли их способность вырабатывать антитела. В 1968 году австралийские ученые Миллер и Митчелл, использовавшие этот метод, впервые наблюдали, что выработка антител резко возрастает, если мышам вводить не одни В-лимфоциты, а смесь клеток тимуса и костного мозга, то есть Б- и Т-клетки. Иначе говоря, они установили важность кооперации клеток в иммунном ответе...

К каким только хитростям не прибегают иммунологи, чтобы решить интересующие их проблемы. Например: нельзя ли сконструировать мышей, которые вырабатывали бы только Б-лимфоциты и не содержали Т-лимфоцитов? Казалось бы, решение этой задачи не представляет особой трудности: следует удалить у грызунов тимус! Однако после этой операции у них удавалось обнаружить значительное количество Т-клеток. Оно и понятно: ведь в организме остаются долго живущие Т-лимфоциты, которые образовались под влиянием тимуса еще до его удаления! Как же от них избавиться? Выход снова был найден: следует производить облучение мышей смертельной дозой рентгеновских лучей, которая полностью уничтожает Т-клетки. Но тогда уничтожаются также и Б-лимфоциты! Да что там клетки!-- погибают сами животные. Решение было остроумным и логичным: после удаления тимуса и облучения мышам вводили костный мозг. Таким образом, ученые как бы убивали сразу двух зайцев: спасали мышей от смерти (клетки трансплантированного костного мозга размножались и замещали собственный костный мозг реципиента, разрушенный облучением) и снабжали их Б-клетками (костный мозг - поставщик предшественников Б-клеток). Мышей, лишенных Т-лимфоцитов, назвали Б-мышами.

Однако для точных опытов требуется соблюсти еще одну тонкость. Дело в том, что вводимый костный мозг, если он получен от нормальных мышей, содержит небольшую примесь Т-клеток, которые, по-видимому, проникают в него из крови. И от этой примеси надо избавиться. Возможны два выхода. Первый - вводить облученным тимэктомированным мышам костный мозг Б-мышей. Но этот метод сложен и не полностью предотвращает возможность заражения животных Т-клетками. Более эффективным и простым оказался второй метод: мышам инъецируют костный мозг после его инкубации с антисывороткой, специфически убивающей Т-клетки. Таких мышей стали называть супер-В-мышами.

В чем же состоят основные функции системы иммунитета?

Первая заключается в способности распознавать любые чужеродные агенты, проникшие в святая святых организма - его внутреннюю среду, и отторгать их. Если раньше под этими чужеродными агентами понимали болезнетворные микроорганизмы, то позднее стало ясно, что ими могут быть любые антигены. В настоящее время, однако, многие ученые считают, что способность иммунной системы отторгать чужеродные агенты не исчерпывается ее реакцией на антигены, проникшие в организм извне. Предполагается, что солдаты армии иммунитета - лимфоидные клетки - служат не только в армии, обороняющей организм от внешней агрессии.

Мы уже знаем про макрофаги, которые набрасываются на все отмирающие клетки организма, перерабатывают их и справедливо называются "мусорщиками организма". Однако основную массу наших доморощенных "блюстителей порядка" составляют не макрофаги, а лимфоциты - главным образом Т-лимфоциты. Чем же они занимаются?

Многие данные свидетельствуют о том, что они усмиряют взбунтовавшиеся клетки организма. Большая часть их ведет себя нормально, и строгий порядок, существующий в нашем теле, не нарушается. Однако в тканях нашего организма постоянно появляются клетки-анархисты, пытающиеся нарушить этот порядок.

Во всем виноваты мутации - изменения наследственности клеток, возникающие в результате воздействия на организм различных факторов внешней среды. Мутации совершаются с малой частотой (примерно одна мутация на миллион клеток). Но, учитывая, что всего в теле человека содержатся многие триллионы клеток, можно подсчитать, что в каждый данный момент в наших органах и тканях содержатся миллионы мутировавших клеток. Если мутация повредила гены, ведающие их размножением, то измененные клетки могут вести себя как анархисты,: они выходят из-под контроля организма и начинают неограниченно размножаться, проникая в окружающие ткани и повреждая их. Размножение их может привести к развитию злокачественной опухоли.

Выдающийся австралийский иммунолог Фрэнк Макферлан Бернет предположил, что как только мутантные клетки возникают, они становятся чужими для организма, в них появляются новые антигены, чужеродные для него, и поэтому Т-лимфоциты накидываются на них и убивают.

Еще одна важная функция системы иммунитета заключается в ее способности к запоминанию, называемой иммунологической памятью. Оказывается, этот феномен характерен не только для клеток нервной системы, но, как принято теперь говорить в научно-популярной литературе, и для солдат армии иммунитета. Они постоянно учатся. Им не требуется для этого специальной школы: они способны к самообразованию, хотя обучение Т-лимфоцитов регулируется тимусом.

Строение молекул иммуноглобулина М (а) и иммуноглобулина А (б). Обозначения: пунктирная линия - вариабельные участки тяжелых и легких цепей; круг - соединяющая цепь иммуноглобулина M; треугольник - секреторный фрагмент иммуноглобулина А.

Строение молекул иммуноглобулина М (а) и иммуноглобулина А (б). Обозначения: пунктирная линия - вариабельные участки тяжелых и легких цепей; круг - соединяющая цепь иммуноглобулина M; треугольник - секреторный фрагмент иммуноглобулина А.

Стоит им только единожды столкнуться с чужеродным антигеном, как они немедленно его запоминают. Такая прекрасная память у рядовых армии иммунитета.

Если "рядовой" имеет достаточный опыт работы и уже при первой встрече может распознать потенциального нарушителя, то как он будет реагировать при повторной встрече с ним?

Предположим, взрослому кролику ввели убитые брюшнотифозные бактерии. Солдаты армии иммунитета ознакомились с бактериями и выработали антитела, которые склеивают их. Антитела появились, скажем, на 7-й день после инъекции и выявлялись в сыворотке при ее разведении до 1:40. В этом случае говорят, что титр сыворотки 1:40. На 15-й день титр достигает максимальной величины - 1:100. Но если этому же кролику через месяц инъецировать такие же бактерии повторно, то лимфоциты встречают своих "знакомцев" более быстрой и сильной реакцией: например, антитела появляются уже на 4-5-й день и их максимальный титр будет 1:1600. Изменится также структура антител. Такая иммунологическая память может сохраняться в течение всей жизни кролика.

Если же этот антиген инъецировать новорожденному кролику, особенно если он извлечен из бактерий и применяется в растворимой форме, то недостаточно зрелые лимфоциты воспринимают его не как нарушителя, а как вполне "добропорядочного" агента, против которого не следует принимать экстраординарных мер. Поэтому при повторном применении антигена антитела будут вырабатываться в том же или даже более низком титре, чем после первой инъекции.

Иммунологическая память "закрепляется" на годы, а нередко - на всю жизнь. Она "помещается" или в долго живущих лимфоцитах, или передается по наследству потомкам обученных лимфоцитов. Но во всех случаях, согласно общепринятому мнению, хранится только в генетическом аппарате (хромосомах) клеток иммунной системы и никогда не передается в генетический аппарат зародышевых клеток. Иначе говоря, сохраняясь у потомков лимфоидных клеток, не переходит к потомкам данного индивидуума. Правда, некоторые ученые не согласны с этой точкой зрения, но они - в меньшинстве.