Тайны вирусов

...тысячи лет идет эта тихая невидимая война человека и вирусов...

  • Увеличить размер шрифта
  • Размер шрифта по умолчанию
  • Уменьшить размер шрифта

ИММУНИТЕТ (дополнение к ст. "Иммунитет", БМЭ, изд. II, т. 11).

Иммуноморфология - составная часть иммунологии, учение о морфологическом субстрате реакций иммунитета.

В соответствии с двумя кардинальными механизмами иммунитета - гуморальным и клеточным - иммуноморфология исследует клеточные продуценты антител (иммунологически компетентные клетки, иммунобласты) и "исполнительные" органы гуморального иммуногенеза; характер структурных сдвигов в различных регулирующих системах организма (эндокринной, нервной) и, следовательно, характер их участия в регуляции иммуногенеза; преимущественные механизмы иммунитета (гуморальный или клеточный) при конкретных инфекционных и неинфекционных процессах; роль и значение отдельных структур, образующихся в процессе вакцинального иммунитета и при естественно развивающейся соответствующей болезни (частная и клиническая иммуноморфология); качество вакцин по вызываемым ими морфологическим реакциям.

Каждая из этих задач тщательно разрабатывается с привлечением всего богатого современного арсенала морфологических, цито- и гистохимических, люминесцентных и электронно-микроскопических методов. В последние годы получены новые подтверждения роли плазматических клеток как основных продуцентов антител. В частности, открыт феномен прилипания, то есть избирательная адсорбция бактерий иммунизирующего штамма иммунокомпетентными клетками (плазматическими). В цитохимических исследованиях важные результаты получены благодаря методике флюоресцирующих антител.

Источником иммунологически компетентных клеток, их материнской клеткой, является примитивная ретикулярная клетка, но цитогенетическими исследованиями установлены возможность образования их также из лимфоцитов и развитие лимфоцитов из плазматических клеток. Образование из ретикулярных клеток зрелых плазматических происходит через ряд переходных, транзиторных, форм (плазмобласты). В процессе размножения и трансформации цитоплазма материнских клеток становится все более базофильной в силу обогащения РНК. Электронная микроскопия выявила при этом появление в цитоплазме зерен, состоящих из РНК и протеина. Эти зерна (рибосомы) тесно связаны с эндоплазматической сетью, представляющей ряд разветвленных каналов, идущих от поверхности клетки к перинуклеарной мембране. Аминокислоты группируются на рибосомах в полипептидные цепи и сквозь мембрану эндоплазматической сети поступают в "эргастоплазматические мешочки", продолжением которых, вероятно, является аппарат Гольджи. По-видимому, внутри эндоплазматической сети имеются поры, через которые происходит выделение синтезируемого антитела на поверхности клетки. Попутно с развитием эндоплазматической сети происходит уплотнение хроматина ядра, уменьшение его размеров и эксцентрическое расположение, характерное для плазматических клеток. В некоторых из этих зрелых клеток в складках эндоплазматической сети появляются небольшие массы, которые, сливаясь в плотные шарики, заполняют эргастоплазму. Это - фуксинофильные тельца Русселя. Большинство телец Русселя состоит из мукопротеидов и является продуктом секреции или дегенерации цитоплазмы плазматической клетки, теряющей при этом РНК.

Таким образом, плазматическая клетка имеет много особенностей, присущих железистой клетке, обладает механизмом синтеза и секреции, развивающимся в процессе плазмоцитогенеза [Носсал (G. J. Nossel), 1962], Если структурные основы гуморального иммунитета и клеточные элементы его осуществляющие, достаточно известны, то структурные элементы клеточного иммунитета изучены еще мало. Между тем последнему принадлежит основная роль в иммунитете при некоторых инфекционных болезнях (в частности, при туберкулезе) и, по-видимому, при трансплантационном иммунитете Согласно ряду исследований таким элементом являются лимфоциты и их производные - лимфобласты с широкой цитоплазмой, богатой РНК. Генетические отношения здесь еще не ясны, так как неизвестны механизмы, при помощи которых эти клетки вызывают отторжение трансплантата. Однако эти вопросы относятся к интимным механизмам трансплантационного иммунитета, само же наличие лимфоидного инфильтрата на границах трансплантата является морфологическим показателем иммунитета организма-реципиента к трансплантату.

Роль больших и малых лимфоцитов в реакциях иммунитета выявляется также в феномене пассивного "переноса" туберкулиновой чувствительности от иммунизированного микобактериями туберкулеза животного-донора "чистому" животному-реципиенту. Этот перенос осуществляется асептическим брюшным экссудатом, состоящим из больших и малых лимфоцитов с примесью лейкоцитов и слущенных клеток мезотелия. Основная роль в феномене принадлежит лимфоцитам и моноцитам, хотя для механизма иммунитета и самого феномена существенно важны эксперименты пассивного переноса чувствительности бесклеточным экссудатом.

Трансформация материнских клеток в плазматические (плазмоцитогенез) происходит на фоне реактивных процессов в системе ретикулярной ткани и наиболее выражена в органах ретикулярной ткани - исполнительных органах иммуногенеза, к которым относятся лимфатические узлы, селезенка, костный мозг, легкие. Степень выраженности реактивных процессов в разных отделах ретикулярной ткани различна в зависимости от ворот поступления антигена, его активности, иммунологической специфичности. В лимфатических узлах, особенно регионарных к месту поступления антигена, происходит общая гиперплазия с гиперплазией зародышевых центров и повышением их митотической активности, десквамативным катаром синусов и другими процессами, условно обозначаемыми как "лимфаденит". Таковы же в общих чертах процессы в селезенке, костном мозге. В легких - гистиоцитарная пролиферация в межальвеолярных перегородках, пролиферация альвеолоцитов с явлениями десквамативного катара, что отнюдь не является пневмонией в органопатологическом смысле этого термина. Ряд сдвигов, характеризующих усиление функциональной активности, констатируется в ферментных системах органов иммуногенеза, что выявляется гистохимическими методами.

При вакцинальном иммуногенезе в ряде случаев (противотуберкулезная, противотуляремийная, противочумная и другие вакцинации), помимо описанных выше процессов, происходит образование гранулем. Значение их, как элементов иммуноморфологии, неясное; возможно, что их развитие обусловлено остаточной вирулентностью вакцины.

Ряд сдвигов, характерных для повышения гормональной активности, отмечается при иммуногенезе в гипофизе, надпочечниках, щитовидной железе. Совокупность этих структурных сдвигов может быть обозначена как общий эндокринный иммунологический комплекс.

Иммуноморфология в последние годы приобрела значение важного метода в оценке качества вакцин не только как показатель их иммунологической эффективности, но и степени их безвредности. В этом отношении особое внимание привлекают гранулемы (их число, исходы). В отличие от гранулем при инфекции, вызванной вирулентными штаммами, вакцинальные гранулемы л ишь редко подвергаются некрозу; большей частью они бесследно резорбируются или фибротизируются. При этом надо учесть клиническую бессимптомность большинства милиарных гранулем, если только они не локализуются в жизненно важных участках. Эти особенности необходимо иметь в виду при анализе безвредности вакцины. Однако полноценный вакцинальный иммунитет может быть достигнут, по-видимому, и без развития гранулем; в частности, при противотуберкулезной вакцинации в эксперименте он может развиться на фоне неспецифической общей иммуноморфологии.

Большой интерес представляют исследования в области клинической иммуноморфологии, ставящие своей целью определение состояния органов иммуногенеза при конкретных инфекционных заболеваниях, то есть выделение из общей патологии болезни процессов, имеющих защитное значение. Таковы, например, исследования Б. С. Гусман (1966) в области иммунитета респираторных инфекций (грипп, аденовирусные инфекции). В общей патологической морфологии болезни, несмотря на ее неблагоприятный исход, выявляются картины, характерные для общей иммуноморфологии и свидетельствующие о мобилизации защитных иммунных механизмов. Интересны данные о возрастных особенностях этих процессов: отсутствие или крайне слабая выраженность морфологических компонентов иммунитета в раннем грудном возрасте (до года) и выраженность их в более поздние возрастные периоды. Я. Рапопорт.

Специфические и неспецифические факторы противовирусного иммунитета. К специфическим факторам противовирусного иммунитета относят антитела, способные нейтрализовать вирус. Считают, что и клетки, не вырабатывающие антитела, но чувствительные к вирусу, могут также претерпевать специфическую перестройку и становиться резистентными (В. Д. Соловьев, А. К. Алексеева, 1960). Зависит ли эта резистентность от антител, фиксированных клетками, отбора устойчивой к вирусу популяции их или от других специфических свойств, приобретаемых клетками, остается не изученным.

К неспецифическим факторам противовирусного иммунитета относят как клеточные, так и гуморальные реакции организма (первичную клеточную ареактивность, ингибиторы вирусов, интерферон, комплемент, пропеодин), а также различные механизмы общефизиологического порядка (температурную реакцию, выделительную функцию клетки и организма).

Антитела характерны для приобретенного противовирусного иммунитета, в то время как неспецифические факторы - для естественного, видового иммунитета. Однако функции этих двух систем противовирусного иммунитета тесно связаны. Комплемент, например, повышает вирус-нейтрализующие свойства антител; антитела в свою очередь способствуют разрушению вируса и его выведению из организма.

Из всех гуморальных факторов иммунитета антителам принадлежит наиболее важная защитная функция. Основная заболеваемость гриппом отмечена у населения с низким титром вируснейтрализующих антител в крови и секретах слизистой оболочки носа. Доказана также зависимость между титром антител и восприимчивостью к полиомиелиту. Рост титра антител в результате вакцинации при полиомиелите служит одним из показателей эффективности проведенных прививок (М. К. Ворошилова и сотр., 1965). Действие антител направлено непосредственно на вирус. Молекулы антител, присоединяясь к поверхности вирусной частицы [Лафферти (К. Lafferty), 1963], изменяют ее физико-химические свойства, в результате чего она утрачивает способность соединяться с рецепторами чувствительных клеток и проникать в них. Таким образом, антитела разобщают контакт между вирусом и восприимчивой клеткой. Антитела могут вступать в реакцию с уже адсорбированным на поверхности клетки вирусом и отрывать его (З. И. Ровнова, П. Н. Косяков, С. М. Клименко, З. М. Гетлинг, 1963). Лишь вирус, проникший в клетку, становится недоступным действию антител.

Нейтрализация вируса антителами - процесс обратимый и зависит от массы и количества этих двух реагирующих систем. С течением времени связь антигена с антителом становится более прочной.

Йосино и Танигути (К. Yoshino, S. Taniguchi, 1965) показали, что комплемент оказывает потенцирующее действие на антитела, нейтрализующие вирус, ускоряет процесс необратимой инактивации вируса. Противовирусные антитела могут отличаться как аффинитетом (сродством) к вирусу, так и величиной (19S и 7S) белковых молекул [Свехаг (S. Svehag), 1965].

В. М. Ждановым, В. М. Стахановой (1961) и др. установлено раннее (на 2-3-й сутки) появление антител к вирусу гриппа. Эти "ранние" антитела термолабильны (инактивируются при t° 58-609 в течение 30 мин.). Предполагают, что благодаря раннему появлению специфических антител наступает сравнительно быстрое прекращение гриппозной инфекции.

Наряду с антителами вирусингибирующим свойством обладают также вещества, содержащиеся в крови, лимфе, секретах эпителия дыхательного и пищеварительного тракта и получившие общее название ингибиторов (А. А. Смородинцев, О. И. Шишкина). Активность ингибиторов к различным вирусам, как и их активность у разных людей, неодинакова. Отличаются ингибиторы и по химической природе: одни относятся к мукополисахаридам, другие локализуются в белковых (глобулиновых) фракциях. Механизм действия ингибиторов сходен с действием антител. Они также соединяются непосредственно с вирусом и делают его неспособным вступать в контакт с чувствительной клеткой.

К числу неспецифических факторов противовирусного иммунитета относится и своеобразная перестройка клеток, сопровождающаяся выработкой интерферона [Айзеке и Линденманн (A. Isaacs, J. Lindenmann)], выделяемого клетками в окружающую среду. Интерферон (см. т. 36) не оказывает непосредственного действия на вирусы, но подавляет синтез клеткой вирусной РНК [Г ласки, Саймон, Холпер (A.Glasky, L. Simon, J. Holper), 1964]. На синтез нормальной РНК клетки интерферон не влияет. Интерферон более эффективен к тканям того же видового происхождения (изологичных).

В механизмах противовирусного иммунитета важная роль принадлежит и общефизиологическим реакциям организма. Так, температура тела теплокровного животного - важный защитный физиологический фактор, ведущий к спонтанному разрушению вирусов, находящихся как вне, так и внутри восприимчивой клетки (А. А. Смородинцев, 1964).

Защитным неспецифическим фактором противовирусного иммунитета, по данным В. Е. Пигаревского, является также удаление вируса или его скоплений (в виде внутриклеточных включений) за пределы клетки. Наблюдается и отторжение пораженных вирусом участков цитоплазмы, после чего клетка может регенерировать и восстанавливаться. Образование различных цитоплазматических включений, например телец Негри при бешенстве, оксифильных включений при гриппе и др., служит показателем способности клетки изолировать вирус. Способность организма выделять вирусы через почки и другие выделительные системы имеет большое значение для освобождения организма от вирусов (Л. А. Зильбер).

Отсутствие клеток, чувствительных к вирусу (первичная клеточная ареактивность) - причина естественного генотипически закрепленного иммунитета.

Таким образом, к наст. времени стали известны многие специфические и неспецифические факторы противовирусного иммунитета, однако взаимодействие их и конкретные механизмы, обеспечивающие как естественный, так и приобретенный иммунитет, еще сравнительно мало изучены.

П. Косяков.

Клонально-селекционная теория иммунитета.

В 50-е годы стала очевидной невозможность объяснить на основе ранее господствовавшей матричной гипотезы антителообразования ряд принципиальных фактов: продукцию антител после элиминации антигена, характерные различия первичного и вторичного ответов, способность организма распознать "свое и чужое". В 1955 г. Ерне (N. К. J erne) вернулся к представлениям Эрлиха (P. Ehrlich) - "теория боковых цепей" и предложил гипотезу "внеклеточной селекции" антител, предполагая существование среди нормальных глобулинов плазмы небольшого количества молекул, имеющих комплементарные структуры ко всем потенциальным антигенным детерминантам. По Ерне, антиген выбирает соответствующие комплементарные к нему молекулы глобулина и комплексируется с ними. В антителопродуцирующих клетках этот комплекс распадается, и освободившееся антитело вызывает репродукцию подобных молекул глобулина.

Гипотеза Ерне, удовлетворительно объясняя ряд иммунологических феноменов, не учитывала, как и матричная гипотеза, современные представления о биосинтезе белка, согласно которым кодирующая информация передается лишь в одном направлении: ДНК α РНК α полипептид. Эта гипотеза, однако, явилась поводом для дальнейшего развития селективной идеи Эрлиха.

Широкое обобщение таких биологических явлений, как приобретенный иммунитет, аутоиммунная патология, канцерогенез и старение, а также привлечение в иммунологию цитофизиологических представлений и понятии из области генетики соматических клеток позволило Бернету (F. М. Burnet, 1957-1966) предложить клонально-селекционную теорию иммунитета (КСТ). Зарождение идеи селекции клонов иммунокомпетентных клеток связано также с работами Толмиджа (D. W. Talmage, 1957) и Ледерберга (J. Lederberg, 1959).

Согласно КСТ иммунологически зрелый организм обладает по крайней мере 104 клонами мезенхимальных клеток, возникшими в эмбриогенезе при размножении отдельных камбиальных клеток. Клетки каждого клона еще до воздействия антигена несут на своей поверхности комплементарную структуру (активный центр, или клеточный рецептор), способную реагировать с определенной антигенной детерминантой. Разнообразие комплементарных структур, которыми наделены клетки различных клонов до встречи организма с антигеном, рассматривается как следствие генотипической неоднородности мезенхимальных элементов. Предполагаются три возможных источника такого разнообразия. Первый источник гетерогенности иммунологических структур, наиболее настойчиво отстаиваемый Бернетом,- это необычайно частые спонтанные соматические мутации (см. т. 30) в области цистрона, кодирующего последовательность аминокислотных остатков в Lv и Fd участках цепей иммунного глобулина. Речь идет о малых мутациях, которые не нарушают функций клетки, не изменяют ее собственных антигенных детерминант и не препятствуют ее пролиферации. Такие случайные замещения изолированных нуклеотидных пар в отсутствии каких-либо мутагенов имеют вероятность 10-4-10-8 при одном акте удвоения молекулы ДНК [Орджел (L. Е. Orgel, 1963]. Среди 1013 лимфоидных клеток человека в сутки может произойти около 1011 митозов, таким образом, даже если спонтанные мутации возникают как случайные ошибки репликации молекул ДНК с вероятностью 110-8-0-6, можно ожидать, что ежедневно в лимфоидных клетках возникает 105 генетических изменений, которые и служат источником генотипического разнообразия иммунокомпетентных клеток и создания универсального "словаря" структур, случайно комплементарных всем потенциальным антигенным детерминантам.

Другим вероятным источником разнообразия иммунологических структур являются предполагаемые Смитизом (О. Smithies, 1963, 1965) внутрицистронные инверсии, дупликации и делеции, приводящие к нарушению порядка считывания информации с ДНК. Кроме того, Вернет допускает существование обмена генетическим материалом между двумя стимулированными клетками, аналогично процессу трансформации бактерий (см. т. 32), при котором замещающий фрагмент ДНК может транспортироваться из соседней клетки.

Описание молекулярных механизмов и деталей процессов возникновения генотипической гетерогенности мезенхимальных клеток является чисто умозрительным представлением и подлежит экспериментальной разработке.

КСТ постулирует, что антиген, встречаясь с клеткой, несущей комплементарную структуру, вызывает реакции двух типов. В первом случае - это интенсивная избирательная пролиферация данного клеточного клона с передачей всем дочерним клеткам соответствующего специфического рецептора и дальнейшая дифференцировка дочерних клеток в плазмоциты, секретирующие антитела. Во втором случае контакт антигена в избыточной концентрации с незрелой предварительно адаптированной к нему (преадаптированной) клеткой приводит, наоборот, к повреждению и элиминации этой клетки (подобно туберкулино-лейколизу при туберкулиновой аллергии). Интенсивная пролиферация иммуноцитов после введения антигена сопровождается дальнейшим мутированием и отбором, что объясняет постепенную "притирку" стерео-специфической конфигурации активного центра антител к детерминантам антигена и, следовательно, нарастание авидности антител (см. Авидитет, т. 1) в ходе иммунизации. Созревание лимфоидной системы сопровождается, по Бернету, повреждением и элиминацией всех случайно возникших преадаптированных клеток, способных реагировать на собственные антигены организма ("запрещенный клон"). В результате остаются клетки, преадаптированные только к чужеродным антигенным детерминантам, а постоянно возникающие аутоагрессивные мутанты иммуноцитов устраняются предполагаемым механизмом гомеостатического контроля (см. Гомеостазис, т. 7). Такое объяснение способности организма распознавать "свое и чужое" связывает возникновение иммунологической толерантности с процессом отрицательной селекции клонов иммунокомпетентных клеток.

КСТ стимулировала целую серию проверочных экспериментов, обогативших теоретическую иммунологию. В отечественной литературе детальный и последовательный анализ КСТ был сделан Л. Н. Фонталиным (1964), сопоставление КСТ с матричной и дерепрессивной теориями иммунитета осуществили В. П. Эфроимсон (1963), А. Е. Гурвич (1964) и Р. С. Незлин (1966).

Экспериментальные данные, отчасти подтверждающие КСТ, были получены в работах Носсела и Мякеля (G. J. Nossal, О. Makela, 1961-1964), показавших, что при иммунизации двумя различными антигенами подавляющее большинство изолированных лимфоидных клеток образует антитела к одному из введенных антигенов и только несколько клеток из 104 способны в равной степени синтезировать два вида антител. Этот факт сделал очевидными клонированность популяции лимфоидных клеток и селективное размножение преадаптированного клона, однако противоречил предположению Бернета о том, что источником разнообразия иммунных структур являются спонтанные соматические мутации. Несложный расчет показывает, что вероятность двух случайных мутаций в одной клетке, дающих затем две комплементарные структуры к двум случайно выбранным антигенным детерминантам, значительно ниже вероятности, которой можно объяснить результаты этих исследований. Предположение Бернета о существовании в организме до воздействия антигена преадаптированных клонов было подтверждено исследованиями Ерне (1963, 1965), обнаружившим среди многомиллионной популяции лимфоцитов клетки, продуцирующие антитела до контакта с антигеном; причем количество клеток - продуцентов антител - нарастало независимо от того, вводился ли этот антиген отдельно или вместе с другим. Зависимость размеров популяции антителопродуцирующих клеток после введения антигена от численности преадаптированного клона показал Л. Н. Фонталин (1966).

Основные данные, противоречащие КСТ, были получены сотрудниками Бернета (1961) в опытах с феноменом Симонсена на хорион-аллантоисной мембране куриного эмбриона. Количество преадаптированных клеток, участвующих в этой модельной системе в реакции трансплантата против хозяина, оказалось примерно в 1000 раз больше постулируемого клонально-селекционной теорией. В опытах с переносом клеток - продуцентов антител - новорожденным животным Штерзль (J. Sterzl, 1961) и Трнка (Z. Trnka, 1961) показали, что действие антигена нельзя свести к простому увеличению преадаптированных клеток и что преадаптированные клетки вообще отсутствуют у гнотобионтов (см

Стерильные животные, т. 31). В работах Аттарди и сотр. (G. Attardi, 1959-1964) обнаружено значительное количество клеток (20%), вырабатывающих два вида антител в ответ на иммунизацию двумя типами фага. Большое число исследований с эксплантацией лимфоцитов в присутствии антигена показало, что в популяции из 106 клеток примерно 105 могут, реагируя на антиген, трансформироваться в бласты и пролиферировать. Фельдман и Мекори (М. Feldman, Т. Mekori, 1966) при внутриселезеночном клонировании лимфоцитов мышей обнаружили, что каждый случайно выбранный клон дочерних клеток одного предшественника способен при последующей стимуляции одновременно синтезировать антитела к шигеллам, вызывать феномен Симонсена у новорожденных гибридов первого поколения и дифференцироваться в эритробласты.

Все приведенные данные свидетельствуют о полипотентности лимфоидных клеток, проявляющейся, однако, в определенных условиях (эксплантация, предварительное воздействие фитогемаггл ютинина). Полипотентность лимфоидных клеток в реакции на различные антигены можно рассматривать как факт, подтверждающий дерепрессивную теорию образования антител [Шультц (J. Schultz), 1959; Стцилард (L. Szilard), 1960], которая постулирует наличие исходной генетической информации для образования множества антител в каждой клетке, или же как свидетельство правомерности матричной гипотезы в ее новой модификации [Хауровитц (F. Haurowitz), 1965].

Эти данные принципиально не отклоняют КСТ, а лишь заставляют придать ей более гибкий характер. Можно полностью отрицать соматическое мутирование как источник разнообразия комплементарных структур или признавать его второстепенное значение, можно не соглашаться с фенотипической ограниченностью способности лимфоидных клеток синтезировать различные антитела, но нельзя найти существенных возражений против постулируемого Бернетом положения, что иммунитет и синтез антител - это функция клонов мезенхимальных клеток и что антиген реагирует с избранными элементами лимфоидной системы.

Первоначально Вернет (1962) предполагал, что разнообразные комплементарные структуры появляются в результате "нормального процесса дифференцировки". Это положение, оставленное впоследствии Бернетом (1965), если его развить, предполагает, что в геноме каждой лимфоидной клетки содержится в зарепрессированном состоянии информация для синтеза множества антител. Такая возможность обоснована и развита в эволюционно-генетической теории иммунитета, выдвинутой В. П. Эфроимсоном (1961-1964). Согласно этой теории полипептиды, образующие активный центр антител, кодируются специальными генами, которые возникли в филогенезе при эволюционном взаимодействии паразита и хозяина когда измененная мутацией молекула белка хозяина становилась блокирующим аналогом для фермента паразита.

Бернет называет КСТ дарвиновским подходом в иммунологии. Однако перенесение области действия спонтанных мутаций из филогенеза в онтогенез лишает КСТ историчности. С этой точки зрения только эволюционно-генетические представления могут служить основой для будущей общей теории иммунитета.

А. Мац.

Особенности иммунитета у детей.

Работы последних лет расширили существовавшие представления о защитных способностях организма ребенка, что имеет большое значение при проведении профилактических мероприятий, направленных на повышение специфического иммунитета, особенно у детей первого года жизни. Естественный иммунитет, которым обладает ребенок при рождении, является видовым признаком и наследуется подобно любому другому морф, или биологическому признаку. В периоде новорожденности наибольшее значение в специфической защите имеют антитела, полученные от матери, то есть пассивный иммунитет. Речь идет не о механической фильтрации антител; сама плацента также участвует в синтезе иммунных глобулинов, на что указывает богатство ткани плаценты плазматическими клетками - основными продуцентами антител. Собственная синтетическая функция плаценты подтверждается и нередко более высоким, чем у матери, уровнем антител у новорожденного. Заболевания матери во время беременности, токсикозы беременности, переношенность, вызывающая дегенеративные изменения ткани плаценты и частичную облитерацию ее сосудов, значительно отражаются на передаче и синтезе антител плацентой.

В последние годы доказано, что иммунологическая инертность в раннем детском возрасте весьма относительна. Иммунологическое созревание не является строго хронологическим процессом и может быть ускорено под влиянием антигенных раздражителей (В. М. Берман, П. Ф. Здродовский и др.). Доказано также, что антитела к вирусам могут синтезироваться уже в эмбриональном периоде. В дальнейшем в течение первых восьми недель жизни организм новорожденного способен формировать антитела, связанные с фракцией 19S макроглобулинов. В этот же период возможно образование внутриклеточных антител, например антител, определяющих защиту от туберкулеза. Позднее в организме ребенка начинают вырабатываться антитела более широкого спектра, связанные уже с обычной фракцией 7S гамма-глобулинов.

Относительным показателем динамики гуморального иммунитета может служить нарастание числа плазматических клеток в лимфоидной ткани, появляющихся иногда к 8-12-му дню после рождения, но чаще к 42-му дню, а также увеличение содержания гамма-глобулинов в сыворотке крови. Определенные закономерности наблюдаются в динамике гамма-глобулинов и собственно иммунных фракций. В первые 2-3 недели жизни уровень гамма-глобулинов нередко высок (до 19%), затем он быстро снижается, и отчетливое повышение удается отметить лишь к 4-6-му месяцу жизни. Это объясняется тем, что в первые недели жизни в организме ребенка сохраняются антитела, полученные от матери; причем высокий уровень и постепенное снижение их нередко маскируют синтез антител у ребенка, особенно если он выражен очень незначительно. У детей, рожденных от матерей с агаммаглобулинемией, продукцию гамма-глобулинов удается выявить лишь с 21-42 дня жизни. Таким образом, дети первых месяцев жизни находятся в состоянии преходящей гипогаммаглобулинемии. Ее следует отличать от врожденной агамма-и гипогаммаглобулинемии, а также от приобретенной, наблюдаемой у более старших детей.

Большое значение в иммунных специфических реакциях, особенно у детей первых недель и месяцев жизни, придается вилочковой железе, которая является своеобразным депо нуклеиновых кислот и органических соединений фосфора, поступающих в кровь при распаде лимфоцитов. Наибольшее значение имеет этот орган в создании всей лимфоидной защитной системы иммунологически активных клеток организма. Относительно крупные размеры вилочковой железы у детей первых месяцев и лет жизни, по-видимому, обусловливаются повышенной потребностью растущего организма в синтезе белка, а также высокими требованиями к образованию специфических антител, особенно в период недостаточной активности неспецифических защитных реакций. При недоразвитии вилочковой железы она содержит очень мало лимфоцитов, невелико и их поступление в кровь, лимфатические узлы атрофичны, в селезенке отсутствуют лимфоидные фолликулы, в крови очень низок уровень гамма-глобулинов. Такие дети очень восприимчивы к бактериальным, особенно кокковым, инфекциям, нередко принимающим септическое течение. Дети, родившиеся с этим дефектом, обычно не живут дольше 1-2-х лет. У детей первых месяцев жизни с рентгенологически подтвержденным увеличением вилочковой железы отмечается в ряде случаев очень высокий уровень гамма-глобулинов (20-22%). При проведении профилактических прививок, а также при заболевании у них могут наблюдаться гиперергические иммунные реакции, а иногда и извращенные реакции с образованием аутоантител. Эти наблюдения подтверждают значение вилочковой железы в развитии таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, красная волчанка и т. п., встречающихся в последнее время и у детей первых лет жизни.

Способность ребенка к образованию антител зависит также от частоты встречи с антигеном. Поэтому дети, растущие в коллективе, быстрее и интенсивнее реагируют на активную иммунизацию. У больных детей в возрасте до трех месяцев обнаруживается больший подъем уровня гамма-глобулинов, чем у здоровых детей того же возраста. Некоторые авторы отмечают, что при заболевании формирование антител идет более интенсивно, чем при активной иммунизации здоровых.

При проведении профилактических прививок необходимо учитывать иммунобиологические возможности ребенка. Ими должны определяться сроки проведения прививок и интервалы между ними. В эпидемиологически неблагоприятное время можно рекомендовать иммунизацию беременных в последнюю треть беременности (угроза оспы, дифтерии, широкое распространение стафилококковой инфекции). При этом следует иметь в виду, что антитоксический иммунитет передается лучше, чем антимикробный. Очень важны и мероприятия, направленные на повышение неспецифического иммунитета (нормальное течение беременности, естественное вскармливание, закаливание и т. д.), тем более что при повышении активности неспецифических защитных реакций ребенок приобретает способность к более интенсивному образованию специфических иммунных глобулинов.

З. Вяхирева.

Генетика и иммунитет.

Способность организма людей и животных оказывать сопротивление различным болезнетворным агентам широко варьирует. Значительные различия, существующие в этом отношении как между видами, так и между отдельными особями в пределах вида, в большой мере определяются генетически обусловленными факторами. Так, например, индейцы Южной Америки при первых контактах с коревым вирусом очень тяжело переболевали корью, которую гораздо легче переносили метисы европейцев с индейцами. В этом сказалась наследственно повышенная сопротивляемость к кори, закрепившаяся у европейцев в результате длительного отбора. В Центральной Африке, Аравии, Индии, в странах Средиземноморья - в местностях, где широко распространена малярия,- значительная часть населения наследственно устойчива к малярийному плазмодию и легко переносит малярию.

Наследование различной устойчивости к заражению было показано в многочисленных экспериментах на животных. Были выведены линии животных, избирательно чувствительных или устойчивых к бактериям или вирусам. Устойчивость потомства к инфекции не зависит от того, контактировали ли родители с возбудителем, то есть имеется ли у них приобретенный иммунитет. Наследуется только устойчивость, закрепленная в генотипе [Гауэн (J. W. Gowen), 1961, 1963].

Линии мышей, наследственно устойчивые к одному возбудителю, могут быть одновременно чувствительны или устойчивы к другому. Устойчивость к неродственным возбудителям наследуется независимо. Опытами на мышах инбредных линий установлено, что устойчивость к инфекции может быть доминантным или рецессивным признаком, наследоваться моногибридно или быть обусловленной несколькими генами.

В основе механизма наследственной устойчивости к инфекции может лежать или отсутствие в организме субстрата, необходимого для размножения возбудителя, или наличие блокирующего возбудитель вещества, или способность синтезировать антитела в ответ на внедрение возбудителя. Примером отсутствия субстрата, необходимого для размножения возбудителя, является отсутствие в слизистой оболочке матки у некоторых видов животных (крысы, кролики, морские свинки), а также у человека углевода эритритола (ростовой фактор бруцелл), обусловливающее устойчивость организмов этих видов к инфекционному аборту [Смит (Н. Smith), 1961; Пирс (J. Н. Реаrce), 1962].

Широко распространенные в "малярийных" местностях гемоглобинопатии человека представляют мутантные изменения гемоглобина - субстрата, необходимого для размножения малярийного плазмодия. Эти гемоглобинопатии связаны с наличием различных генов, которые в гетерозиготном состоянии обусловливают умеренную анемию и легкое течение малярии, а в гомозиготном - серьезные, иногда летальные гемолитические анемии. Расшифрованы биохимические механизмы некоторых гемоглобинопатий. Так, ген S или С обусловливает замену глютаминовой кислоты, находящейся в шестом положении в одном из 28 полипептидов гемоглобина, валином или лизином [Ингрем (V. М. Ingram)]. По-видимому, аномалия приводит к образованию полипептида, связывающего фермент вместо того, чтобы расщепляться под его влиянием. Гетерозиготы [носители гемоглобинопатий (это состояние сопровождается изменением строения эритроцитов - так наз. серповидноклеточностью)] в "малярийных" местностях более жизнеспособны, чем нормальные гомозиготы. Гомозиготность по аномальному гену сама по себе вызывает тяжелое заболевание. Поэтому гетерозиготы преобладают в популяции (сбалансированный полиморфизм).

Помимо давно известных эритроцитарных антигенов системы АВО, определяющих четыре группы крови у человека, открыт ряд вариантов резус-антигена, а также несколько десятков систем и значительно большее число вариантов антигенов эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и белков плазмы человека (П. Н. Косяков, 1965). Широкое распространение этих многочисленных наследственных вариантов не могло произойти без участия естественного отбора. Высказаны предположения о связи между подверженностью различным заболеваниям и антигенными свойствами форменных элементов крови и белков плазмы. При сопоставлении географического распространения групп крови системы АВО и наиболее тяжелых инфекционных заболеваний выявлено, что группа крови О реже встречается в местах распространения эпидемий чумы [Фогель (F. Vogel), 1960, 1962; Ливингстон (F. В. Livingston), 1960, 1961]. Чакравартти (М. К. Chakravartti, 1966), показал значительное превышение заболеваемости оспой среди людей с кровью группы А по сравнению с другими группами в Бенгалии. Подобная повышенная чувствительность может быть обусловлена появлением мутантного штамма паразита, обладающего некоторыми антигенами, общими с антигенами "хозяина", что затрудняет выработку антител в организме "хозяина" при инфекции.

Работами Фогеля с сотр. (1960, 1962) показано, что бациллы чумы имеют общий антиген с эритроцитами группы 0 (Н). Получены данные о наличии у различных представителей грамотрицательных бактерий многих общих с эритроцитами системы АВО антигенов [Спрингер (G. F. Springer]. Таким образом, в некоторых случаях отбор среди вида паразита идет в направлении создания "антигенной мимикрии" [Деймиэн (R. Т. Damian), 1964], а отбор среди вида хозяина - по принципу "антимимикрии". У паразитов, как правило, значительно больше возможностей мутировать, приспосабливаясь к особенностям организма хозяина, так как они гораздо быстрее размножаются.

Разнообразию и постоянной изменчивости инфекционных агентов противостоит, в частности, разнообразие антител - система защиты, активно реагирующая на появление чужеродного вещества. Большое количество антител данной специфичности появляется в процессе инфекции или иммунизации, но способность к их образованию в каждом случае определяется генотипически.

Исследованиями различных авторов подтверждена наследуемая способность мышей неодинаковых инбредных линий по-разному отвечать на вводимый антиген. Были выявлены инбредные линии мышей, различающиеся по способности образовывать антитела к эритроцитам барана, кур и крыс, лептоспирам, яичному альбумину, полисахариду пневмококка, столбнячному анатоксину, некоторым другим протеиновым и вирусным антигенам. Способность мышей различных линий отвечать на антиген может различаться в несколько десятков раз. Как правило, реактивность на один антиген наследуется независимо от реактивности на другой.

Изучение наследования способности к образованию антител какой-либо специфичности показывает, что ареактивность к антигену обычно бывает рецессивной, а повышенная реактивность чаще определяется несколькими, а не одним геном.

Наблюдения, подтверждающие роль наследственных факторов в образовании антител у человека, были проведены на близнецах. С. И. Гинзбург-Калинина установила, что у однояйцевых близнецов титры естественных антител - гемолизинов, агглютининов к стафилококкам, бактериям дизентерии и брюшного тифа, а также титр комплемента совпадают в 78,5-86,6% случаев. У двуяйцевых близнецов, не однородных генетически, частота совпадений по тем же показателям составляет от 4,5 до 34,8% (1965). Аналогичные наблюдения были проведены при иммунизации близнецов оспенной и брюшнотифозной вакцинами. Таким образом, возможность синтезировать антитела каждой специфичности определена генотипом.

Организм может вырабатывать очень много различных видов антител. Наследованием способности к синтезу такого количества разнообразных специфических молекул долгое время казалось трудно объяснимым. В настоящее время существует ряд теорий, пытающихся объяснить молекулярный механизм синтеза антител. Наиболее последовательно разработаны клонально-селекционная теория и теория дерепрессии.

Клонально-селекционная теория утверждает ответственность различных генетически однородных групп (клонов) клеток за синтез антител различной специфичности. В частности, выдвинуто предположение [Вернет (F. М. Burnet), 1964] о "специализации" клеток в процессе развития организма посредством соматических мутаций (см. т. 30). Однако это объяснение не вполне соответствует результатам последующих экспериментов, - на антигенное раздражение отвечает, по-видимому, больше клеток, чем предполагалось теоретически. Теория дерепрессии постулирует наличие в каждой клетке всей информации, необходимой для синтеза антител любой специфичности. Некоторые результаты исследования химического строения иммуноглобулинов сыворотки (антител) позволяют представить, как в геноме каждой клетки может содержаться эта необходимая информация. По размерам и мол. массе (мол. весу) иммуноглобулины делят на несколько классов. Независимо от класса при разрушении дисульфидных связей в молекулах иммуноглобулинов они распадаются на определенные фрагменты - Н- и L-цепи. У человека, кролика, мыши были обнаружены наследуемые варианты строения Н- и L-цепей (аллотипы). Каждый вариант отличается от другого по антигенным свойствам небольшого участка цепи. Строение этих участков Н- и L-цепи наследуется независимо и, следовательно, кодируется различными локусами хромосомы (см. Хромосомы, т. 34). Это и некоторые другие наблюдения позволяют заключить, что молекула иммуноглобулина имеет сборную структуру (Р. С. Незлин, 1966).

Активный центр антитела имеет небольшой размер (согласно некоторым данным несколько десятков А). Химические различия между антителами разной специфичности очень невелики, следовательно, большая часть молекулы кодируется независимо от активного центра. По-видимому, активный центр антитела представляет короткий специфический полипептид, кодируемый отдельно от остальной молекулы небольшим участком хромосомы. Такое предположение позволяет представить себе кодирование огромного количества "специфичностей" антител в одной клетке.

Согласно гипотезе В. П. Эфроимсона (1964) каждый из этих полипептидов появился в результате мутации, отобранной в течение эволюции по признаку превращения полипептида - субстрата микробного фермента - в структурный аналог исходного, являющийся ингибитором жизнедеятельности паразита. Постепенно в генотипе вида фиксировался набор нуклеотидов, кодирующих множество защитных полипептидов. Под влиянием антигена в лимфоидной клетке происходит дерепрессия синтеза соответствующего полипептида, присоединяющегося к неспецифической части гамма-глобулиновой молекулы. Клетки - продукторы антител, размножаясь, образуют "клоны", ответственные за выработку антител к различным антигенам.

Таким образом, иммунитет во всех его проявлениях является результатом длительной эволюции, обусловленной изменчивостью организма паразита, с одной стороны, и организма хозяина - с другой.

В. Ляшенко.