Тайны вирусов

...тысячи лет идет эта тихая невидимая война человека и вирусов...

  • Увеличить размер шрифта
  • Размер шрифта по умолчанию
  • Уменьшить размер шрифта

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРИИ ПАТОГЕНЕЗА НЕФРИТА

Гломерулонефрит чаще всего возникает как вторичное заболевание вслед за различными инфекционными болезнями (скарлатина, ангина, грипп, пневмония и др.). Реже гломерулонефрит развивается как осложнение лекарственной или сывороточной терапии и после длительного охлаждения.

Сроки возникновения нефрита после первичной болезни или другого вредоносного влияния варьируют от 1 суток до 1 мес., в среднем составляя около 2 недель. При затяжном септическом эндокардите и остром сепсисе гломерулонефрит может возникнуть во время болезни. Иногда возникновение нефрита трудно связать с каким-либо предшествующим заболеванием, он возникает как первичный патологический процесс.

Известные в настоящее время патогенетические схемы не могут удовлетворительно объяснить развитие гломерулонефрита в результате действия многообразных этиологических факторов. Старые теории, сводящие изменения в клубочках при гломерулонефрите либо к банальному воспалению [Фар (Т. Fahr), 1913], либо к продолжительному спазму сосудов, питающих клубочек [Фольгард (F. Volhard), 1936], не могут конкретизировать различные сроки от действия вредности до возникновения болезни, т. к. воспаление и спазм являются немедленной ответной реакцией. В случаях первично-хронического нефрита приходится отвергнуть участие в патогенезе общепатологического процесса (в том числе воспаления или спазма) как ответной реакции на ту или иную вредность.

В настоящее время подавляющее большинство патологов и клиницистов разделяют аутоаллергическую теорию происхождения гломерулонефрита. Аргументы в пользу аутоагрессивной природы заболевания следующие.

1. Моделирование гломерулонефрита удается с применением готовых противопочечных гетероантител или при искусственно созданной локализации реакции антиген - антитело в сосудах почки.

2. Возможен пассивный перенос болезни цельной кровью в парабиозе или многократным введением сыворотки больного субъекта. В плане пассивного переноса болезни можно истолковать также развитие нефрита у реципиента в подсаженной почке при оставлении больных почек на месте.

3. Констатация (в некоторых случаях) свободных почечных антител и падение комплемента в сыворотке крови.

Эти аргументы и мнение, что в патологии человека аутоантитела организуют процесс так же, как гетеро- или изоантитела в эксперименте, и составляют сущность аутоиммунной концепции гломерулонефрита.

Большое количество гипотез, трактующих возможные механизмы образования аутоантител, отражает различные подходы в объяснении синтеза антител вообще и объективные затруднения при объяснении первичного образования аутоантител.

Все постинфекционные, сывороточные, лекарственные и "пищевые" нефриты могут быть истолкованы с позиций аутоагрессии как проявления гаптенного механизма пли как перекрестная реакция нативного почечного белка с антителом, образованным на денатурированный почечный белок или белок со сходными антигенными детерминантами.

Обширный набор денатурирующих агентов и различная внепочечная локализация очагов, где происходит комплексирование или денатурация нативных белков, не противоречат единому исходу в клубочковый процесс, поскольку доказана возможность получения гломерулонефрита в эксперименте при помощи различных цитотоксических сывороток, в том числе против плаценты, мозга, сердца, эндотелия и интимы крупных сосудов, желудка, легких, печени и мышц.

Можно предполагать, что в патологии человека очаги деструкции в упомянутых органах служат источниками аутоантител, перекрестно связывающихся in vivo с клеточными элементами гломерул и их базальной мембраной, обусловливая изменение темпов митотической активности клеток эндотелия и перителия сосудистых петель, набухание и гомогенизацию базальной мембраны.

Постинфекционные и сывороточные нефриты могут быть объяснены как результат связывания антител к чужеродному белку(микробным продуктам и пр.) с чужеродным белком, осевшим в сосудах клубочка, что было неоднократно доказано в эксперименте.

Интраинфекционный гломерулонефрит при затяжном септическом эндокардите и других видах сепсиса можно истолковать на основе гипотезы Каплана (М. Kaplan, 1962), получившей название "гипотезы сходных антигенов". Каплан объясняет продукцию аутоантител как результат скрытой или явной иммунизации микробами, имеющими общие антигенные детерминанты с органными белками. Предполагают, что образовавшиеся антитела могут реагировать не только с внешним антигеном, но и с белками органов.

Возможность возникновения общих детерминант была доказана для стрептококка и белков сердечной мышцы, а также для отдельных представителей кишечной флоры и тканей желудочно-кишечного тракта [Ашперсон (J. Ashperson), 1960]. Обычная стерильность почек и клубочков, в частности в период, предшествующий нефрит, и в период развития нефрита, исключает приобретение микробами органных антигенных свойств.

Инфицирование здоровых людей микробами, уже имеющими в своем наборе почечный антиген, приводило бы к эпидемическому распространению гломерулонефрита, что не соответствует действительности.

Таким образом, оба приведенных соображения ограничивают значение теории Каплана в объяснении развития гломерулонефрита.

Кроме теории сходных антигенов, к интраинфекционным гломерулонефритам приложима концепция Диксона (F. Dixon, 1953) о патогенном действии растворимых комплексов антиген - антитело. Было неоднократно показано, что растворимые комплексы могут вызывать артериит, эндокардит и острый гломерулонефрит, при этом степень поражения пропорциональна количеству комплексов, поступивших в ткань. Подобный механизм может быть и в случаях лекарственных и сывороточных нефритов.

Первично-хронический нефрит и случаи раннего нефрита, развившегося через 1-3 дня после охлаждения, нельзя объяснить с этих позиций, так как при первично-хроническом нефрите отсутствует материал для комплексации, а в случаях возникновения раннего нефрита сроки для образования антител слишком малы.

Объяснить возникновение первично-хронического гломерулонефрита можно с позиций клонально-селекционной теории Бернета (F. М. Burnet, 1957, 1962), предусматривающей возможность случайных мутаций в иммунокомпетентных клетках, до этого не реагирующих на собственные антигены. Ранние случаи возникновения нефрита можно объяснить вступлением в реакцию антител, уже готовых к моменту действия вредности, по аналогии с действием так наз. холодовых гемолизинов при пароксизмальной гемоглобинурии больных сифилисом. В этом плане можно упомянуть модели создания нефрита с использованием так наз. естественных почечных антител. На основании литературных данных по нормальным, или естественным, органным антителам можно предположить их участие в патогенезе гломерулонефрита, так как доказано их постоянное присутствие в крови, быстрое увеличение их титров в крови при неспецифических воздействиях, возможность связывания в тканях.

Нормальные почечные антитела могут стать отправным пунктом для построения унитарного патогенеза гломерулонефрита, так как разнообразие поводов с общим стандартным ответом, каким в данном случае является гломерулонефрит, заставляет подразумевать активацию единого готового механизма, включающего как звено почечное аутоантитело.

Одновременно с этим возможно рассматривать процесс в клубочках как проявление нарушения самовосстановления клубочковой структуры, поскольку естественным антителам приписывают определенную роль в физиологической регенерации [Делаж (P. Delage), 1956], именно в регуляции ритмов деления клеток.

В общем, ни одно из современных толкований гломерулонефрита как аллергического или аутоаллергического страдания не в состоянии дать исчерпывающего объяснения клинических особенностей этого заболевания и условий его возникновения. Поэтому можно говорить только о приложимости отдельных механизмов образования аутоантител к некоторым вариантам возникновения нефрита у человека.

Именно поэтому вновь намечается возврат к старому толкованию гломерулонефрита как результату прямого действия на почки специальных штаммов стрептококка.

Преимущественная роль определенных возбудителей в возникновении гломерулонефрита дала основание отдельным авторам рассматривать его в рамках эпидемиологической проблемы. Концепция избирательного поражения возбудителем клубочкового аппарата почек нашла подкрепление в особой ферментативной активности 3,4 и 12-го типов стрептококков. Выделенный из них и очищенный от балластных веществ фермент дифосфопиридиннуклеотидаза оказался в высшей степени токсичным для сосудов [Келлер, Робертсон (A. Keller, Т. Robertson), 1954].

Экспериментальное воспроизведение гломерулонефрита как аутоагрессивного страдания до сих пор не удалось: нельзя считать полноценной моделью гломерулонефрит у мышей линпп NZB/BL, так как эти животные спонтанно болеют гемолитической анемией, гломерулонефритом и амилоидозом [Маккей и Вернет (I. R. Mackay, F. М. Burnet), 1963]. Патогенное значение аутоантител (изоантител) в эксперименте показано опытами с переливанием сыворотки больных животных здоровым (В. В. Серов, 1967).

В настоящее время нет оснований для установления принципиальных различий в патогенезе между диффузным и очаговым нефритам. Накопленный опыт по воспроизведению диффузного нефрита свидетельствует, что фактор, вызывающий диффузный гломерулонефрит, примененный в меньшей дозе, реализуется как очаговый гломерулонефрит.

Экстракапиллярный гломерулонефрит с клеточными полулуниями в боуменовых капсулах рассматривают как вторичную форму гломерулонефрита. Об этом свидетельствует отсроченность возникновения полулуний по отношению к начальному процессу в петлях клубочка, а также большая плотность скопления клеток на выходе из полости капсулы, то есть в местах наибольшего контакта клеток париетальной выстилки капсулы с первичной мочой, обогащенной белком, а следовательно, и нефротропными антителами.

Н. Пятницкий.